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國家藥監(jiān)局：修訂羥乙基淀粉類注射劑說明書

發(fā)布日期：2022-09-07 來源：醫(yī)藥網(wǎng) 瀏覽次數(shù)：0

核心提示：根據(jù)藥品不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家藥品監(jiān)督管理局決定對(duì)羥乙基淀粉類注射劑（包括羥乙基淀粉20氯化鈉注

根據(jù)藥品不良反應(yīng)評(píng)估結(jié)果，為進(jìn)一步保障公眾用藥安全，國家藥品監(jiān)督管理局決定對(duì)羥乙基淀粉類注射劑（包括羥乙基淀粉20氯化鈉注射液、羥乙基淀粉40氯化鈉注射液、高滲氯化鈉羥乙基淀粉40注射液、羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液、高滲羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液、羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液、羥乙基淀粉130/0.4電解質(zhì)注射液）說明書內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)一修訂?，F(xiàn)將有關(guān)事項(xiàng)公告如下：

　　一、上述藥品的上市許可持有人均應(yīng)依據(jù)《藥品注冊(cè)管理辦法》等有關(guān)規(guī)定，按照羥乙基淀粉類注射劑說明書修訂要求（見附件），于2022年12月2日前報(bào)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心或省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門備案。

　　修訂內(nèi)容涉及藥品標(biāo)簽的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂，說明書及標(biāo)簽其他內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與原批準(zhǔn)內(nèi)容一致。在備案之日起生產(chǎn)的藥品，不得繼續(xù)使用原藥品說明書。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)在備案后9個(gè)月內(nèi)對(duì)已出廠的藥品說明書及標(biāo)簽予以更換。

　　二、藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)新增不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制開展深入研究，采取有效措施做好藥品使用和安全性問題的宣傳培訓(xùn)，指導(dǎo)醫(yī)師、藥師合理用藥。

　　三、臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀上述藥品說明書的修訂內(nèi)容，在選擇用藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)新修訂說明書進(jìn)行充分的獲益/風(fēng)險(xiǎn)分析。

　　四、患者用藥前應(yīng)當(dāng)仔細(xì)閱讀藥品說明書，使用處方藥的，應(yīng)嚴(yán)格遵醫(yī)囑用藥。

　　五、省級(jí)藥品監(jiān)督管理部門應(yīng)當(dāng)督促行政區(qū)域內(nèi)上述藥品的藥品上市許可持有人按要求做好相應(yīng)說明書修訂和標(biāo)簽、說明書更換工作，對(duì)違法違規(guī)行為依法嚴(yán)厲查處。

　　特此公告。

　　附件：1.羥乙基淀粉20氯化鈉注射液、羥乙基淀粉40氯化鈉注射液、高滲氯化鈉羥乙基淀粉40注射液、羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液、高滲羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液、羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液說明書安全性內(nèi)容修訂要求

　　2.羥乙基淀粉130/0.4電解質(zhì)注射液說明書安全性內(nèi)容修訂要求

　　國家藥監(jiān)局

　　2022年9月2日

　　附件1

　　羥乙基淀粉20氯化鈉注射液、羥乙基淀粉40氯化鈉注射液、高滲氯化鈉羥乙基淀粉40注射液、羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液、高滲羥乙基淀粉200/0.5氯化鈉注射液、羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液說明書安全性內(nèi)容修訂要求

　　注：說明書必須包含且不限于以下內(nèi)容

　　一、【警示語】

　　在成人危重癥患者，包括膿毒癥患者中，羥乙基淀粉的使用會(huì)增加以下風(fēng)險(xiǎn)：

　　l死亡

　　l腎臟替代治療

　　對(duì)于成人危重癥患者，包括膿毒癥患者，禁止使用羥乙基淀粉。

　　二、【不良反應(yīng)】

　　在輸注過程中，如患者發(fā)生不可耐受的反應(yīng)，應(yīng)立即終止給藥，并給予適當(dāng)處置。

　　不良反應(yīng)分為：很常見（≥1/10），常見（≥1/100且<1/10），不常見（≥1/1,000且<1/100），罕見（≥1/10,000且<1/1,000），極罕見（<1/10,000），未知（現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法估算）。

　　血液和淋巴系統(tǒng)異常

　　根據(jù)文獻(xiàn)資料，B. Braun Melsungen AG產(chǎn)品很常見（與劑量有關(guān)）：血細(xì)胞比容降低，血漿蛋白質(zhì)濃度降低；常見：凝血因子稀釋，出血時(shí)間和aPTT延長，F(xiàn)VIII/vWF復(fù)合物水平降低。Fresenius Kabi Deutschland GmbH產(chǎn)品罕見（大劑量使用）：與劑量相關(guān)的凝血異常。

　　免疫系統(tǒng)異常

　　罕見：過敏/過敏樣反應(yīng)（過敏、類似輕度的流感樣癥狀、心動(dòng)過緩、心動(dòng)過速、支氣管痙攣、非心源性肺水腫）。使用本品期間，如發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即停止輸注，并采取適當(dāng)?shù)木戎未胧┲敝涟Y狀消失。

　　皮膚和皮下組織異常

　　皮膚瘙癢。（根據(jù)文獻(xiàn)資料，F(xiàn)resenius Kabi Deutschland GmbH產(chǎn)品此不良反應(yīng)常見，B. Braun Melsungen AG產(chǎn)品不常見）

　　腎臟和泌尿系統(tǒng)異常

　　頻率未知：腎損傷。

　　肝膽異常

　　頻率未知：肝損傷。

　　實(shí)驗(yàn)室檢查異常

　　很常見（與劑量相關(guān)）：血清淀粉酶濃度可能升高，干擾胰腺炎的診斷。淀粉酶升高是由于淀粉酶與羥乙基淀粉形成復(fù)合物，從而延緩了淀粉酶的代謝，不應(yīng)診斷為胰腺炎。

　　大劑量使用時(shí)，因血液稀釋效應(yīng)，相應(yīng)的血液成分如凝血因子、血漿蛋白及紅細(xì)胞壓積降低。（根據(jù)文獻(xiàn)資料，F(xiàn)resenius Kabi Deutschland GmbH產(chǎn)品此不良反應(yīng)常見，B. Braun Melsungen AG產(chǎn)品很常見）

　　另有貧血、紅細(xì)胞減少、呼吸功能不全、處置后出血、創(chuàng)傷出血的報(bào)告。

　　有關(guān)特定不良反應(yīng)的信息

　　過敏/類過敏反應(yīng)

　　給予羥乙基淀粉后，可能發(fā)生與劑量無關(guān)的各種程度的過敏/類過敏反應(yīng)。因此，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)所有接受淀粉輸注的患者是否發(fā)生過敏/類過敏反應(yīng)。如果發(fā)生過敏/類過敏反應(yīng)，應(yīng)立刻中止輸注并啟用一般性急救治療。

　　無法通過試驗(yàn)預(yù)測(cè)哪些患者會(huì)發(fā)生過敏/類過敏反應(yīng)，也無法預(yù)測(cè)此類反應(yīng)的過程和嚴(yán)重性。

　　利用皮質(zhì)類固醇進(jìn)行預(yù)防治療未證實(shí)有預(yù)防作用。

　　三、【禁忌】

　　-對(duì)本品中任何成份過敏者。

　　-對(duì)于成人危重癥患者，包括膿毒癥患者，禁止使用羥乙基淀粉產(chǎn)品。因?yàn)樵谶@類患者中，羥乙基淀粉的使用會(huì)增加死亡和腎臟替代治療的風(fēng)險(xiǎn)。

　　-燒傷

　　-腎功能不全或腎臟替代治療（如，接受透析治療）

　　-顱內(nèi)或者腦出血

　　-危重癥患者（特別是重癥監(jiān)護(hù)（ICU）中的患者）

　　-液體超負(fù)荷

　　-肺水腫

　　-脫水

　　-嚴(yán)重高鈉血癥或高氯血癥

　　-嚴(yán)重肝功能損傷

　　-充血性心力衰竭

　　-既存的出凝血障礙或者出血性疾病

　　-器官移植患者

　　四、【注意事項(xiàng)】

　　本品上市許可持有人或生產(chǎn)廠應(yīng)針對(duì)本品的適用人群、禁忌人群等限定內(nèi)容對(duì)使用者進(jìn)行培訓(xùn)。

　　一般注意事項(xiàng)：

　　由于有發(fā)生超敏反應(yīng)（過敏及過敏樣）的風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切的監(jiān)護(hù)并且緩慢輸注。

　　手術(shù)與創(chuàng)傷：有關(guān)手術(shù)和創(chuàng)傷患者安全使用羥乙基淀粉的長期數(shù)據(jù)不足。應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡治療的預(yù)期獲益與長期安全的不確定性。應(yīng)考慮其他替代的治療方案。

　　羥乙基淀粉用于容量替代必須經(jīng)過仔細(xì)考慮，并且應(yīng)使用血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)控進(jìn)行容量和劑量控制。

　　必須保證充足的液體攝取。如果發(fā)生重度脫水，應(yīng)首先給予晶體溶液。

　　必須避免由于過量或者輸注過快引起的容量過載。使用時(shí)應(yīng)仔細(xì)調(diào)整劑量，尤其在給有肺和心臟循環(huán)系統(tǒng)疾病患者用藥時(shí)。避免液體負(fù)荷過重，對(duì)于心功能不全的患者，應(yīng)調(diào)整劑量。

　　應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)、液體平衡和腎功能。根據(jù)個(gè)人需要進(jìn)行電解質(zhì)和液體的替代治療。

　　當(dāng)出現(xiàn)腎臟損傷的征兆時(shí)必須立即停藥。建議對(duì)腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)。對(duì)于住院患者應(yīng)持續(xù)監(jiān)測(cè)腎功能至少90天，因?yàn)橛休斎肓u乙基淀粉后，最長至90天使用腎臟替代治療的報(bào)道。

　　對(duì)肝功能損傷的患者使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。

　　使用本品，應(yīng)監(jiān)測(cè)肝功能。

　　必須避免低血容量患者大劑量使用羥乙基淀粉溶液而導(dǎo)致的嚴(yán)重血液稀釋。

　　重復(fù)給藥時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)凝血參數(shù)。出現(xiàn)凝血功能障礙時(shí)立即停藥。

　　因?yàn)樵黾映鲅L(fēng)險(xiǎn)，不推薦在體外循環(huán)心臟直視手術(shù)的患者中使用羥乙基淀粉。

　　大劑量使用本品可導(dǎo)致血液稀釋，可能會(huì)助長外傷性的大出血患者出血。

　　電解質(zhì)異常的患者用藥應(yīng)特別注意，如高鉀、高鈉、高鎂及高氯血癥的患者。

　　文獻(xiàn)報(bào)告：

　　1.有報(bào)告顯示，在國外進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，給予重癥膿毒癥患者羥乙基淀粉制劑，相較于給予醋酸林格液，給藥后90天時(shí)的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，需要腎替代療法的患者比例增高。

　　給予ICU入院患者（包括膿毒癥患者）羥乙基淀粉時(shí)，相較于給予生理鹽水，給藥后截至90天的死亡風(fēng)險(xiǎn)未見增加，需要進(jìn)行腎替代治療的患者比例增加。

　　2.有報(bào)告顯示，在國外進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，在使用成人的人工心肺進(jìn)行的心臟手術(shù)時(shí)的液體管理時(shí)，給予羥乙基淀粉，相較于給予白蛋白，需要輸血的術(shù)后出血和由于出血需要再手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)增高。

　　對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)的影響：

　　羥乙基淀粉溶液給藥時(shí)，可能會(huì)引起短暫性的血清淀粉酶的水平升高，這會(huì)干擾胰腺炎的診斷。應(yīng)避免將此種現(xiàn)象誤認(rèn)為胰腺損傷。

　　其他：

　　如果沒有配伍研究，本品不能與其它藥品混合使用。

　　袋開啟后，應(yīng)立即使用。

　　超過有效期后不能使用；僅供一次性使用，未用完的藥品應(yīng)丟棄。

　　本品在輸液容器與輸液裝置連接后需立即給藥。不得重新連接部分使用了的容器。

　　只有在溶液澄清及容器未損壞時(shí)使用。

　　放在兒童不能接觸到的地方。

　　使用本品期間，如出現(xiàn)任何不良事件和/或不良反應(yīng)，應(yīng)停止輸注，并咨詢醫(yī)生。

　　同時(shí)使用其他藥品，請(qǐng)告知醫(yī)生。

　　運(yùn)動(dòng)員慎用。

　　五、【孕婦及哺乳期婦女用藥】

　　孕婦

　　未在孕婦中開展羥乙基淀粉隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

　　如果接受羥乙基淀粉治療的孕婦產(chǎn)生過敏/過敏樣反應(yīng)，會(huì)對(duì)胎兒產(chǎn)生不良影響。

　　只有在對(duì)胎兒的潛在利益大于可能風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在妊娠時(shí)使用本品。尤其是在懷孕前三個(gè)月使用本品治療時(shí)。

　　必須特別注意避免過量引起高血容量從而導(dǎo)致病理性血液稀釋及胎兒缺氧。

　　哺乳

　　尚不確定羥乙基淀粉能否通過母乳分泌，對(duì)哺乳期婦女應(yīng)謹(jǐn)慎使用。如果一定要使用本品，可以考慮暫時(shí)性停止哺乳。

　　六、【兒童用藥】

　　兒童用藥的研究數(shù)據(jù)有限，安全有效性尚未確立，因此不推薦在該類人群中使用羥乙基淀粉類產(chǎn)品。

　　一項(xiàng)歐洲多中心前瞻性上市后安全性觀察研究（PASS）用來對(duì)12歲以下正在接受手術(shù)的兒童患者（n=1130）使用Venofundin 6%（6%羥乙基淀粉130/0.42氯化鈉注射液）和Tetraspan 6%（羥乙基淀粉130/0.42電解質(zhì)注射液）中進(jìn)行評(píng)估。

　　通過可能的不良反應(yīng)、酸-堿平衡、電解質(zhì)和血紅蛋白改變?cè)u(píng)價(jià)手術(shù)期間兒童患者使用羥乙基淀粉的安全性。未觀察到與羥乙基淀粉直接相關(guān)的嚴(yán)重或重要藥品不良反應(yīng)。不良反應(yīng)發(fā)生率呈劑量相關(guān)性，但是不能證明與年齡是否相關(guān)。結(jié)論：手術(shù)期間使用20mL/kg體重以內(nèi)的劑量對(duì)兒童患者來說似乎是安全的。

　　在一項(xiàng)試驗(yàn)中，接受擇期手術(shù)的新生兒和2歲以下嬰兒被隨機(jī)入組至Voluven®（6%羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液）（N=41）或者5%白蛋白（N=41）。平均給予Voluven®的劑量為16±9mL/kg。

　　在另一個(gè)試驗(yàn)中，接受心臟手術(shù)的2—12歲的兒童被隨機(jī)入組至Voluven®（N=31）或5%白蛋白（N=30）。平均給予Voluven®的劑量為36±11mL/kg。

　　但是不推薦按照以上數(shù)據(jù)用藥。

　　七、【老年用藥】

　　尚無針對(duì)老年患者用藥的臨床試驗(yàn)。

　　在參加6%羥乙基淀粉130/0.4 — 0.9%氯化鈉注射液臨床試驗(yàn)受試者（N = 471）中，32%的受試者年齡≥ 65歲，7%的受試者年齡≥75歲。在這些受試者與年輕受試者之間，并未發(fā)現(xiàn)本品的安全性或有效性存在總體差異。

　　其他報(bào)告的臨床經(jīng)驗(yàn)也沒有發(fā)現(xiàn)老年患者與年輕患者間存在顯著性差異，但不應(yīng)忽略部分老年患者對(duì)藥物的敏感性更高。

　　一般情況下，老年患者的生理機(jī)能下降，應(yīng)注意降低劑量等。

　　八、【藥物相互作用】

　　與腎毒性藥品合用：羥乙基淀粉溶液和潛在的腎毒性藥品，例如氨基糖苷類合用，可能會(huì)增強(qiáng)對(duì)腎臟的不良反應(yīng)。

　　與引起鈉潴留藥品合用：由于本品本身含鈉，所以當(dāng)與會(huì)引起鈉潴留的藥品共同給藥時(shí)需慎重考慮。

　　九、【藥物過量】

　　癥狀

　　本品過量會(huì)導(dǎo)致非預(yù)期的高血容量癥和循環(huán)負(fù)荷過量，引起血細(xì)胞比容和血漿蛋白明顯下降。這些可能和心臟及肺損傷（肺水腫）相關(guān)。過量可導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂（如高氯血癥）和酸堿平衡紊亂（高氯性酸中毒）。

　　治療

　　一旦發(fā)生，應(yīng)立即停止輸液，并考慮給予利尿劑。對(duì)癥治療，并監(jiān)測(cè)電解質(zhì)。

　?。ㄗⅲ喝缭鷾?zhǔn)說明書的安全性內(nèi)容較本修訂要求內(nèi)容更全面或更嚴(yán)格的，應(yīng)保留原批準(zhǔn)內(nèi)容。說明書其他內(nèi)容如與上述修訂要求不一致的，應(yīng)當(dāng)一并進(jìn)行修訂。）

　　附件2

　　羥乙基淀粉130/0.4電解質(zhì)注射液說明書安全性內(nèi)容修訂要求