一方面，國內(nèi)藥企研發(fā)投入持續(xù)增加，快速提升了國產(chǎn)創(chuàng)新藥的IND數(shù)量，為本土新藥“出海”提供了大量候選藥物。另一方面，受帶量采購、醫(yī)保談判、研發(fā)同質(zhì)化等因素影響，國內(nèi)創(chuàng)新藥競(jìng)爭(zhēng)格局逐步內(nèi)卷，進(jìn)一步催化國內(nèi)藥企走向國際市場(chǎng)。
兩股合力促使中國新藥“出海”不斷升溫，那么當(dāng)前又呈現(xiàn)哪些特點(diǎn)？為此，本報(bào)研究策劃中心梳理了今年以來的新動(dòng)態(tài)（包括License-out交易、國外獲批上市/臨床、國外申報(bào)進(jìn)展、國外臨床試驗(yàn)進(jìn)展），并對(duì)其進(jìn)行分析。
抗腫瘤藥占七成
從治療領(lǐng)域看，抗腫瘤藥是最熱門的“出海”品種，在納入分析的藥品中占比近七成（66%）。這一方面反映國內(nèi)藥企在抗腫瘤藥研發(fā)上的實(shí)力；另一方面也顯示出，面對(duì)國內(nèi)市場(chǎng)的激烈競(jìng)爭(zhēng)，企業(yè)力求向海外市場(chǎng)尋求增量，這從99個(gè)藥品中PD-1單抗、ADC藥物居多可見一斑。
截至目前，國內(nèi)已獲批上市14款PD-1/L1單抗、1款PD-1+CTLA-4雙抗，其中PD-1單抗10款（8款國產(chǎn)、2款進(jìn)口）、PD-L1單抗4款（2款國產(chǎn)、2款進(jìn)口）、PD-1+CTLA-4雙抗1款（國產(chǎn)）。5款國產(chǎn)PD1/L1單抗以及國內(nèi)首款PD-1/CTLA-4雙抗首次拿到醫(yī)保談判入場(chǎng)券。此外，PD-1國產(chǎn)“四小龍”（卡瑞利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗、替雷利珠單抗）共12項(xiàng)適應(yīng)癥醫(yī)保待談；僅7月19日獲批上市的普特利單抗（樂普生物）無法參與今年的醫(yī)保談判。屆時(shí)，PD-1/L1價(jià)格戰(zhàn)將再度打響。
國內(nèi)的激烈競(jìng)爭(zhēng)，使得闖關(guān)有強(qiáng)大支付能力的美國市場(chǎng)成為不少企業(yè)的選擇。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，今年以來，有9個(gè)國產(chǎn)PD-1/L1藥物發(fā)布了“走出去”的新動(dòng)態(tài)，主要集中于國外申報(bào)進(jìn)展與國外臨床試驗(yàn)進(jìn)展。而隨著信迪利單抗、特瑞普利單抗與替雷利珠單抗陸續(xù)因故未能如期在美國獲批，國產(chǎn)PD-1“出海”陷入困局。
不過，陰霾之中仍存光亮。君實(shí)生物已向FDA重新提交特瑞普利單抗的上市申請(qǐng)，該藥新的目標(biāo)審評(píng)日期定為2022年12月23日。此外，今年5月恒瑞發(fā)布公告稱，卡瑞利珠單抗組合療法肝癌國際多中心Ⅲ期臨床達(dá)到主要終點(diǎn)，計(jì)劃向美國FDA遞交新藥上市的溝通交流申請(qǐng)。
與PD-1單抗不同的是，ADC藥物的“出海”新動(dòng)態(tài)主要集中于License-out交易。今年以來，ADC藥物“出海潮”已漸起波瀾，科倫藥業(yè)、石藥集團(tuán)與禮新醫(yī)藥均達(dá)成了相關(guān)授權(quán)交易。尤其是科倫藥業(yè)，其控股子公司科倫博泰與默沙東在兩個(gè)多月的時(shí)間里先后達(dá)成2項(xiàng)交易。這兩項(xiàng)交易所涉及的具體研發(fā)項(xiàng)目并未披露，業(yè)內(nèi)根據(jù)相關(guān)研發(fā)線信息推測(cè)分別為科倫藥業(yè)靶向TROP2與Claudin18.2的ADC藥物。
繼PD-1/L1藥物之后，ADC藥物引領(lǐng)了國內(nèi)第二波創(chuàng)新藥浪潮，但也引發(fā)了對(duì)其靶點(diǎn)布局扎堆的擔(dān)憂（如集中于HER2、EGFR、TROP2、Claudin18.2、c-Met等）。目前，國內(nèi)已有5款A(yù)DC藥物獲批上市，處于Ⅲ期階段的ADC候選藥物多達(dá)13種，預(yù)計(jì)國內(nèi)在2～3年內(nèi)將迎來ADC藥物的爆發(fā)期。
初創(chuàng)企業(yè)更多參與
從“出海”藥企的構(gòu)成來看，創(chuàng)新藥企是絕對(duì)主力。納入本文分析的67家企業(yè)中，大型藥企僅有恒瑞醫(yī)藥、石藥集團(tuán)、綠葉制藥、科倫藥業(yè)等，而創(chuàng)新藥企不僅有像百濟(jì)神州、信達(dá)生物、君實(shí)生物這樣的頭部企業(yè)，還有很多尚未進(jìn)入商業(yè)化階段的初創(chuàng)企業(yè)。
事實(shí)上，新興生物制藥企業(yè)已經(jīng)成為國內(nèi)藥品研發(fā)最主要的力量。IQVIA近日發(fā)布的一份報(bào)告顯示，在中國，新興生物制藥企業(yè)（EBP，其定義為年銷售收入少于5億美元且年研發(fā)投入少于2億美元的生物制藥企業(yè)）參與了83%的新藥開發(fā)活動(dòng)，遠(yuǎn)超其他主要醫(yī)藥市場(chǎng)。在歐洲，EBP公司參與47%的藥物開發(fā)活動(dòng)；在美國，近2/3的研發(fā)活動(dòng)與EBP企業(yè)相關(guān)；而在日本，EBP企業(yè)對(duì)研發(fā)線的貢獻(xiàn)度僅22%。
不過，目前大部分創(chuàng)新藥企的產(chǎn)品尚處早期臨床階段，發(fā)布的“出海”新動(dòng)態(tài)多集中于國外獲批臨床、國外臨床進(jìn)展（如完成首例患者給藥或臨床入組）、國外申報(bào)進(jìn)展（如獲得孤兒藥資格認(rèn)定）等類型，距離商業(yè)化階段還有較長(zhǎng)距離。
License-out交易活躍
尤其值得一提的是生物類似藥的海外授權(quán)。復(fù)宏漢霖與華東醫(yī)藥均有斬獲，尤其是前者，大有引領(lǐng)生物類似藥“出海”之勢(shì)，今年上半年已相繼達(dá)成4筆交易，涉及阿達(dá)木單抗、利妥昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐珠單抗、帕妥珠單抗與地舒單抗6款產(chǎn)品。
有觀點(diǎn)認(rèn)為，未來一段時(shí)間內(nèi)，License-out將是“出海”的主流模式。因?yàn)榕c自主“出海”相比，Licenseout具備不少優(yōu)勢(shì)：通過與海外藥企合作，既能在研發(fā)端實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、降低新藥研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，又能在銷售端借助國際藥企的銷售網(wǎng)絡(luò)，使國產(chǎn)創(chuàng)新藥更快地打入國際市場(chǎng)，獲得豐厚的現(xiàn)金流回報(bào)。
而仍需強(qiáng)調(diào)的是，License-out交易門檻不低。據(jù)悉，國外企業(yè)在遴選產(chǎn)品時(shí)，通常需要合作產(chǎn)品進(jìn)入臨床Ⅱ期，海外當(dāng)?shù)氐脑囼?yàn)數(shù)據(jù)也不可或缺。
曲折前行花開有時(shí)
一邊是國內(nèi)新藥“出海”勢(shì)頭正盛，另一邊則是信迪利單抗與索凡替尼的上市申請(qǐng)相繼被FDA拒絕。目前創(chuàng)新藥“出海”還處于探索階段，目標(biāo)國家的藥研進(jìn)展及監(jiān)管審批要求的變化等，對(duì)國內(nèi)藥企提出了更高要求，包括臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)能力、國內(nèi)外臨床試驗(yàn)推進(jìn)能力，以及與監(jiān)管方的溝通能力等。
以FDA為例，其主張進(jìn)行國際多中心臨床試驗(yàn)（MRCT）。但在特定情況下，F(xiàn)DA也接受純外國數(shù)據(jù)，比如臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)適用于美國人群和美國臨床實(shí)踐、研究由具有公認(rèn)能力的臨床研究者進(jìn)行、臨床數(shù)據(jù)具有可靠性等?？偨Y(jié)此前創(chuàng)新藥“出海”所面臨的困境，企業(yè)對(duì)策的關(guān)鍵點(diǎn)在于：
1. 提前考慮標(biāo)準(zhǔn)療法的變化；
2. 嚴(yán)格依照FDA規(guī)定的申請(qǐng)流程、臨床試驗(yàn)條件、數(shù)據(jù)要求開展工作；
3. 與FDA事先進(jìn)行充分溝通、談判；
4.特定情況下可以考慮靈活的監(jiān)管政策。
當(dāng)然，本土創(chuàng)新藥闖關(guān)美國并非全是壞消息。今年以來，已有傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽（cilta-cel）與天濟(jì)醫(yī)藥的本維莫德獲得FDA批準(zhǔn)。前者是全球第二款獲批上市的BCMA靶向CAR-T療法，目前強(qiáng)生負(fù)責(zé)該產(chǎn)品在國外的開發(fā)和商業(yè)化；后者是首個(gè)我國先批準(zhǔn)上市之后才在美國獲批的創(chuàng)新藥，也是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)不含類固醇的銀屑病外用藥，目前由Dermavant負(fù)責(zé)該藥在中國境外的開發(fā)。
從業(yè)績(jī)看，“出海”佼佼者百濟(jì)神州雖然仍處于持續(xù)虧損中，但澤布替尼美國市場(chǎng)快速放量的助力下，其商業(yè)化推進(jìn)漸入佳境。2022年半年報(bào)顯示，澤布替尼2022年上半年實(shí)現(xiàn)全球銷售額15.77億元，同比大增263.1%；尤其在美國市場(chǎng)，上半年銷售額達(dá)到10.57億元，同比增長(zhǎng)504.2%。
結(jié)語<<<
對(duì)于國內(nèi)創(chuàng)新藥企而言，“出海”不僅是檢驗(yàn)藥物研發(fā)實(shí)力的試金石，也是其在高強(qiáng)度研發(fā)投入下保持生存能力的必經(jīng)之路。
除了百濟(jì)神州，綠葉制藥、恒瑞醫(yī)藥、康方生物、復(fù)宏漢霖等“走出去”的力度也相當(dāng)大。隨著各類創(chuàng)新藥企業(yè)在探索中堅(jiān)持前行，尤其在先鋒企業(yè)的帶領(lǐng)之下，創(chuàng)新藥“出海”開花結(jié)果將進(jìn)一步提速。
