近年來(lái)，真實(shí)世界研究助力新藥研發(fā)持續(xù)升溫，目前已有10個(gè)藥品納入試點(diǎn)，其中3個(gè)進(jìn)入申報(bào)注冊(cè)的品種中，2個(gè)已搶灘登陸，平均上市時(shí)間縮短9.5個(gè)月。真實(shí)世界研究具備從臨床實(shí)踐中獲取患者數(shù)據(jù)，研究、監(jiān)管便利，時(shí)間成本低等特性，在中藥、兒藥及罕見病藥三大類藥品研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用值得期待。

 

　　新藥審評(píng)審批提速，“真實(shí)世界研究”應(yīng)運(yùn)而生

 

　　自從?藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)?這樣的組織機(jī)構(gòu)成立后，藥品審評(píng)審批速度就一直是其最重要的KPI之一。

 

　　受限于人員的數(shù)量和能力，藥品審評(píng)審批的工作效率無(wú)法在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行大幅提升，只能優(yōu)化工作的方式，即出臺(tái)一系列加速審評(píng)審批的政策，如優(yōu)先審評(píng)、加速批準(zhǔn)、快速通道、突破性療法認(rèn)定、罕見病認(rèn)證等。

 

　　然而，加速審評(píng)審批政策的出臺(tái)只能優(yōu)化?審評(píng)審批?環(huán)節(jié)，作為最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)之一，新藥研發(fā)中最耗費(fèi)時(shí)間、精力、財(cái)力的環(huán)節(jié)其實(shí)是?臨床試驗(yàn)?，動(dòng)輒數(shù)年的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）成為了新藥上市最大的?限速步驟?。

 

　　新藥研發(fā)階段引入真實(shí)世界研究（RWS）——通過搜集患者電子病歷、電子健康檔案、醫(yī)保支付數(shù)據(jù)及個(gè)人健康檢測(cè)數(shù)據(jù)等與患者健康狀況和/或診療及保健有關(guān)的數(shù)據(jù)，分析得出這些數(shù)據(jù)與該藥品的使用有關(guān)，有潛在的好處/不足，能大大縮短藥品在研發(fā)過程中的人力、物力及時(shí)間。

 

　　2018年11月，CDE開始組織專家編寫真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)的指導(dǎo)原則，解答真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）來(lái)源、真實(shí)世界證據(jù)（RWE）支持藥物監(jiān)管決策等問題。

 

　　隨后關(guān)于“真實(shí)世界證據(jù)”的政策文件接踵而來(lái)，“真實(shí)世界證據(jù)支持藥物研發(fā)與審評(píng)”、“真實(shí)世界證據(jù)支持兒童藥物研發(fā)與審評(píng)”、“用真實(shí)數(shù)據(jù)產(chǎn)生真實(shí)世界證據(jù)”、“真實(shí)世界數(shù)據(jù)用于醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則”等系列文件，串起了國(guó)內(nèi)真實(shí)世界研究的發(fā)展歷程。

 

　　近年來(lái)CDE發(fā)布的“真實(shí)世界研究”相關(guān)文件

　　來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)整理

 

 

　　除上述政策推動(dòng)外，2020年12月，藥械臨床真實(shí)世界數(shù)據(jù)試點(diǎn)品種啟動(dòng)會(huì)在北京召開，試點(diǎn)產(chǎn)品種類和范圍再次擴(kuò)大，且首次納入了藥品品種，進(jìn)一步推動(dòng)國(guó)家藥品審評(píng)審批制度改革。

 

　　自首次提出藥品應(yīng)用真實(shí)世界研究以來(lái)，不到兩年時(shí)間就有10個(gè)藥品納入試點(diǎn)，其中4個(gè)申請(qǐng)人在準(zhǔn)備開展真實(shí)世界研究；3個(gè)正在開展真實(shí)世界研究；3個(gè)已申報(bào)注冊(cè)的品種中，普拉替尼膠囊（2021.03）、氟輕松玻璃體植入劑（2022.06）已先后獲批上市。

 

　　普拉替尼膠囊適用于既往接受過含鉑化療的轉(zhuǎn)染重排（RET）基因融合陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌成人患者的治療。2020年9月，Blueprint Medicines公司開發(fā)的普拉替尼膠囊在美國(guó)獲批，同年10月就進(jìn)入樂城藥品真實(shí)世界研究應(yīng)用試點(diǎn)，2021年3月獲國(guó)家藥監(jiān)局附條件批準(zhǔn)上市，為國(guó)內(nèi)首個(gè)選擇性RET抑制劑，前后時(shí)間不到7個(gè)月。

 

　　米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，普拉替尼膠囊2022年Q1在中國(guó)重點(diǎn)省市公立醫(yī)院終端銷售額為148萬(wàn)元，已超過2021年Q2～Q4的銷售額總和。在首發(fā)優(yōu)勢(shì)及臨床療效的共同驅(qū)動(dòng)下，普拉替尼膠囊的市場(chǎng)潛力正逐步釋放。

 

　　近兩年中國(guó)重點(diǎn)省市公立醫(yī)院終端普拉替尼銷售趨勢(shì)（單位：萬(wàn)元）

　　來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)重點(diǎn)省市公立醫(yī)院終端競(jìng)爭(zhēng)格局

 

　　氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑是我國(guó)基于境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)及國(guó)內(nèi)真實(shí)世界數(shù)據(jù)批準(zhǔn)的首個(gè)進(jìn)口注冊(cè)藥品，適用于治療累及眼后段的慢性非感染性葡萄膜炎，具有眼底局部給藥和長(zhǎng)達(dá)36個(gè)月持續(xù)穩(wěn)定釋放藥物、減少疾病復(fù)發(fā)、降低傳統(tǒng)治療副作用大和增加用藥依從性等優(yōu)點(diǎn)。

 

　　2020年12月，氟輕松玻璃體內(nèi)植入劑被納入在海南博鰲樂城真實(shí)世界研究應(yīng)用試點(diǎn)；2022年6月，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)該進(jìn)口品種上市。據(jù)生產(chǎn)企業(yè)推算，通過藥品真實(shí)世界研究，該藥品商業(yè)化速度加快1年有余，成本不到隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的1/4。

 

　　此外，Photocure ASA公司的5-氨基酮戊酸己酯鹽酸鹽膀胱注射液于今年3月納入藥品真實(shí)世界研究試點(diǎn)，這是一種輔助膀胱癌診斷或手術(shù)的光敏劑類藥物，2021年8月作為臨床急需進(jìn)口藥品獲批在海南省人民醫(yī)院樂城院區(qū)使用。

 

　　全面賦能中藥、兒藥及罕見病研發(fā)

 

　　近年來(lái)，真實(shí)世界研究在國(guó)內(nèi)持續(xù)升溫，目前被廣泛應(yīng)用到各類新藥研發(fā)領(lǐng)域，不乏多個(gè)成功案例。

 

　　2013-2017年，石藥集團(tuán)對(duì)其拳頭品種馬來(lái)酸左旋氨氯地平片開展了與原研藥在高血壓治療中的RWS，納入患者高達(dá)10000余例、覆蓋100多家醫(yī)院。研究表明：前者可降低成本29%，心腦血管事件發(fā)生率相似，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。2019年12月，該藥的臨床數(shù)據(jù)獲得美國(guó)FDA完全認(rèn)可，且不需額外開展其他臨床試驗(yàn)，成為中國(guó)本土藥企首獲美國(guó)FDA完全批準(zhǔn)的創(chuàng)新藥，RWS在其成功獲批中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。

 

　　事實(shí)上，自2003年起，石藥集團(tuán)已在中國(guó)推廣銷售馬來(lái)酸左旋氨氯地平片，米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，該藥2021年在中國(guó)三大終端6大市場(chǎng)（統(tǒng)計(jì)范圍詳見本文末）的銷售規(guī)模超過12億元，同比增長(zhǎng)15.94%，療效成果顯然得到銷售市場(chǎng)的驗(yàn)證。

 

　　近年來(lái)中國(guó)三大終端6大市場(chǎng)馬來(lái)酸左旋氨氯地平片銷售趨勢(shì)（單位：萬(wàn)元）

　　來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)

 

　　不僅是化學(xué)藥，RWS還被積極應(yīng)用于中藥研發(fā)領(lǐng)域，如啟東蓋天力藥業(yè)的一項(xiàng)以槐杞黃顆粒為研究對(duì)象的RWS，與同期開展的槐杞黃顆粒相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)Ⅳ期RCT對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在標(biāo)準(zhǔn)Ⅳ期RCT中，由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的局限性，有一半患者難以接受有效的治療；而在RWS中，接受槐杞黃顆粒治療的患者數(shù)量更多。RWS可以不設(shè)置空白對(duì)照，這對(duì)于入組患者而言，無(wú)疑起到積極作用。

 

　　此外，業(yè)內(nèi)人士指出，“RWS可以幫助藥企深入探究上市后中藥真實(shí)臨床效果，獲得更全面的安全性和有效性信息，還能增加更多的臨床應(yīng)用價(jià)值，取得符合真實(shí)臨床情況的成果。”

 

　　除助力中藥研發(fā)上市，罕見病藥及兒藥領(lǐng)域更是在RWS上獲益頗豐。

 

　　針對(duì)罕見病藥，早在2018年10月，CDE基于三家醫(yī)院患者數(shù)據(jù)的回顧性研究獲得RWE，擴(kuò)大了貝伐珠單抗（用于治療轉(zhuǎn)移性癌癥，包括罕見病腦膠質(zhì)瘤）的適應(yīng)癥。相關(guān)RWS還提供了血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子突變和腦轉(zhuǎn)移等不同患者亞組中的療效數(shù)據(jù)，多角度證實(shí)了貝伐珠單抗聯(lián)合療法的有效性和安全性。

 

　　在兒藥方面，產(chǎn)品短缺而導(dǎo)致超說(shuō)明書用藥的情況十分普遍，利用RWS擴(kuò)大適應(yīng)癥，能為兒童人群的臨床合理用藥提供支持。例如，布洛芬注射液通過開展低齡患兒劑量合理性的RWS，補(bǔ)充在中國(guó)兒童人群中的臨床證據(jù)，獲批用于6個(gè)月及以上兒科患者的解熱和鎮(zhèn)痛治療；丙酸氟替卡松吸入氣霧劑通過開展1～4歲兒童用藥安全性監(jiān)測(cè)的RWS獲得安全性證據(jù)，獲批用于中國(guó)哮喘兒童人群范圍至≥1歲兒童適應(yīng)癥等。

 

　　結(jié)語(yǔ)

 

　　真實(shí)世界研究作為新的研究方法，通過在真實(shí)醫(yī)療環(huán)境中獲得質(zhì)量可靠的數(shù)據(jù)，簡(jiǎn)化和避免了傳統(tǒng)臨床試驗(yàn)遇到的難題，該研究方法將成為今后科研發(fā)展的必然趨勢(shì)。真實(shí)世界證據(jù)的使用無(wú)疑是為藥品耗時(shí)極長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)提供了重要的補(bǔ)充機(jī)制，有望成為新藥?加速審評(píng)審批?的下一個(gè)突破口。

 

　　來(lái)源：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)、CDE官網(wǎng)等

 

　　注：米內(nèi)網(wǎng)《中國(guó)三大終端6大市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局》，統(tǒng)計(jì)范圍是：城市公立醫(yī)院和縣級(jí)公立醫(yī)院、城市社區(qū)中心和鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生院、城市實(shí)體藥店和網(wǎng)上藥店，不含民營(yíng)醫(yī)院、私人診所、村衛(wèi)生室，不含縣鄉(xiāng)村藥店；米內(nèi)網(wǎng)重點(diǎn)省市公立醫(yī)院化學(xué)藥終端競(jìng)爭(zhēng)格局?jǐn)?shù)據(jù)庫(kù)是以20+省市，近700家樣本省市公立醫(yī)院的化學(xué)藥采購(gòu)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，對(duì)化學(xué)藥全品類進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)的樣本省市樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)；上述銷售額以產(chǎn)品在終端的平均零售價(jià)計(jì)算。