日前，國家藥監(jiān)局通過優(yōu)先審評審批程序批準輝瑞公司申報的1類創(chuàng)新藥阿布昔替尼片上市。該藥適用于對其他系統(tǒng)治療（如激素或生物制劑）應答不佳或不適宜上述治療的難治性、中重度特應性皮炎（AD）成人患者。這是國內(nèi)上市的第二款治療AD的JAK抑制劑創(chuàng)新藥、第三款針對中重度AD的系統(tǒng)性用藥。目前，全球有越來越多的企業(yè)加入AD藥物開發(fā)行列。

 

　　多家企業(yè)布局生物制劑開發(fā)

 

　　2000年初，日本安斯泰來、瑞士諾華分別因為鈣調(diào)磷酸酶抑制劑他克莫司、吡美莫司上市而進入AD藥物治療市場，并共同占據(jù)該市場絕大部分份額長達近10年時間。而后，兩家公司都將其皮膚治療產(chǎn)品業(yè)務(wù)出售。如今AD治療藥物市場主要被法國賽諾菲和美國再生元占據(jù)，二者共同開發(fā)了IL-4/IL-13抑制劑度普利尤單抗。IL-4和IL-13是誘導和維持2型反應的關(guān)鍵細胞因子，并與多種特應性疾病有關(guān)。目前除了一些處于早期臨床試驗階段的靶點，賽諾菲與再生元還在持續(xù)開發(fā)度普利尤單抗在AD人群的適應癥擴展。2022年6月，美國食品藥品管理局（FDA）批準度普利尤單抗用于無法通過外用療法治療或得到控制的6個月到5歲中重度AD患者。

 

　　其他布局AD治療藥物領(lǐng)域的一些企業(yè)也在通過開發(fā)生物制劑迅速搶占市場。2015年，丹麥利奧制藥以7.25億美元買下安斯泰來的皮膚治療領(lǐng)域業(yè)務(wù)，重振自身AD治療藥物板塊。其靶向IL-13的全人源化抗體藥物曲羅蘆單抗能阻斷IL-13與IL-13Rα1、IL-13Rα2的結(jié)合，已先后于2021年6月和2022年1月分別在歐盟和美國獲批上市。美國禮來的JAK抑制劑巴瑞克替尼對AD的治療效果并不突出，目前其靶向IL-13的抗體Lebrikizumab的兩個關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗ADvocate1和ADvocate2也報告達到16周EASI-75（特應性皮炎嚴重程度指數(shù)改進率達到75%或以上）的主要終點。Lebrikizumab能夠阻止IL-13Rα1/IL-4Rα異二聚體復合物的形成和信號傳導，但不影響IL-13結(jié)合IL-13Rα2 受體。

 

　　2022年3月28日，日本Maruho公司宣布其全球首款用于治療特應性皮炎相關(guān)瘙癢適應癥的IL-31Rα抗體Nemolizumab在日本獲批上市。該藥物的獲批是基于用藥16周的臨床試驗結(jié)果。結(jié)果顯示，在第16周時，Nemolizumab組瘙癢視覺模擬評分相對基線下降42.8%，安慰劑組僅下降21.4%，達到明顯的統(tǒng)計學差異（p<0.001）。

 

　　日本協(xié)和發(fā)酵麒麟也將成為中重度AD治療藥物市場的競爭者，其首款抗OX抗體藥物KHK4083目前已進入Ⅲ期臨床試驗。特應性皮炎患者的皮膚中OX40/OX40L表達上調(diào)，隨后促進IL-4驅(qū)動的Th2輔助細胞分化，揭示了OX40通路與特應性皮炎相關(guān)。目前，針對OX40靶點進行開發(fā)且速度較快的企業(yè)還有賽諾菲和Glenmark公司，前者擁有處于Ⅱ期臨床試驗階段的OX抗體藥物Amlitelimab和處于Ⅰ期臨床試驗階段的IL-13/OX40L抗體藥物SAR443726，后者擁有已完成Ⅱ期臨床試驗的Telazorlimab。

 

　　這些靶向IL-4、IL-13、IL-31、OX40的抗體藥物涌入中重度AD治療賽道，其療效是否優(yōu)于度普利尤單抗，且能否在度普利尤單抗部分應答和無應答患者中起作用，還需進一步驗證。

 

　　“頭對頭”臨床試驗趨勢明顯

 

　　AD治療領(lǐng)域“頭對頭”對比的臨床試驗正在增多。美國輝瑞的JAK1特異性抑制劑阿布昔替尼和美國艾伯維的烏帕替尼是度普利尤單抗強有力的競爭者。這兩個抑制劑均完成了與度普利尤單抗“頭對頭”的臨床試驗。名為JADE COMPARE的臨床試驗達到共同主要終點EASI-75、IGA 0/1（研究者整體評價皮損完全消除或幾乎完全消除）和關(guān)鍵次要終點，結(jié)果顯示，阿布昔替尼在統(tǒng)計上優(yōu)于度普利尤單抗的療效評估指標。在名為Heads Up的臨床試驗中，主要終點為16周的EASI-75比例，結(jié)果顯示，烏帕替尼顯著優(yōu)于度普利尤單抗（71% VS 61%，p<0.001）。

 

　　禮來的巴瑞克替尼則與類固醇進行“頭對頭”臨床試驗。與類固醇藥物Triamcinolone進行的“頭對頭”Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，巴瑞克替尼（2mg）相對于外用類固醇未能達到主要終點，16周EASI較基線減少50%以上。而后禮來又開展了名為BREEZE-AD7的與外用類固醇的“頭對頭”Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果顯示巴瑞克替尼4mg劑量組能達到IGA 0/1的主要終點。因此，有人認為巴瑞克替尼用于AD的療效可能受限于劑量大小。后續(xù)可能還會有更多新靶點藥物進入“頭對頭”研究來爭奪市場，如賽諾菲與美國Kymera合作開發(fā)IRAK4降解劑KT-474（SAR444656）等。

 

　　輕中度AD患者期待治療新選擇

 

　　目前，全球輕中度AD患者新的治療選擇依然有限。

 

　　最早上市用于輕中度AD患者的JAK抑制劑為日本煙草公司和日本鳥居制藥共同開發(fā)的迪高替尼乳膏劑，目前僅在日本上市。

 

　　2021年9月，美國Incyt e公司蘆可替尼乳膏劑用來治療輕中度AD患者的適應癥獲得FDA批準。其關(guān)鍵性Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，用蘆可替尼治療8周后0.75%BID（每日2次）和1.5%BID組的IGA-TS（研究者總體評估治療成功）概率均能達到39%～53.5%，而安慰劑組為7.6%～15.1%，結(jié)果顯著優(yōu)于PDE4抑制劑克立硼羅。目前，PDE4抑制劑在AD治療領(lǐng)域的開發(fā)僅有乳膏劑，系統(tǒng)性PDE4抑制劑阿普司特已經(jīng)被FDA批準用于治療中度至重度銀屑病，而其在AD治療領(lǐng)域的開發(fā)卻進展緩慢。

 

　　已獲批的輕中度AD患者治療藥物還有日本大冢制藥的Difamilast乳膏，該藥于2021年9月在日本獲批上市，用于2歲以上兒童和成人的輕中度AD患者。

 

　　還有一些輕中度AD治療藥物處于臨床試驗階段（詳見表），如美國Arcutis公司的Roflumilast乳膏處于Ⅲ期臨床試驗階段；美國Dermavant制藥的芳烴受體調(diào)節(jié)劑Tapinarof乳膏也已進入Ⅲ期臨床試驗，包括兩項相同的關(guān)鍵試驗和一項開放標簽的長期擴展研究。與中重度AD患者相比，輕中度患者目前新的治療選擇并不多，迫切期待更多新的治療藥物上市。