生物制藥上游供應(yīng)鏈主要包括原材料（試劑、耗材）、科研儀器/設(shè)備以及生物技術(shù)支持和相關(guān)配套服務(wù)，是生物醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)、生產(chǎn)的核心基礎(chǔ)環(huán)節(jié)。

 

　　近年來(lái)，生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展，生物制藥領(lǐng)域新技術(shù)層出不窮，對(duì)上游供應(yīng)鏈?zhǔn)袌?chǎng)的需求明顯提升，相關(guān)上游供應(yīng)鏈企業(yè)迎來(lái)發(fā)展機(jī)遇。

 

　　技術(shù)進(jìn)步驅(qū)動(dòng)上游供應(yīng)鏈變革

 

　　根據(jù)Meticulous Research的統(tǒng)計(jì)，全球生物制藥工藝裝備和耗材市場(chǎng)增長(zhǎng)迅速，2018年市場(chǎng)規(guī)模為112億美元，預(yù)計(jì)到2023年將增至223億美元。隨著下游生物醫(yī)藥治療技術(shù)的進(jìn)步，上游制劑工藝裝備和耗材市場(chǎng)不斷發(fā)展。下游制藥行業(yè)的發(fā)展不僅驅(qū)動(dòng)了上游行業(yè)的技術(shù)革新和標(biāo)準(zhǔn)提升，連續(xù)性生產(chǎn)、定制化個(gè)性化需求、產(chǎn)能的擴(kuò)容和相關(guān)耗材的持續(xù)需求，更是給上游行業(yè)提供了新的發(fā)展契機(jī)。

 

　　生物藥，又稱為大分子藥，其發(fā)展催生了各類新型技術(shù)的應(yīng)用。根據(jù)技術(shù)平臺(tái)的差異，生物藥可以分為單抗、雙抗、ADC藥物、細(xì)胞治療、基因治療等多種產(chǎn)品。根據(jù)evaluate Pharma的統(tǒng)計(jì)，全球醫(yī)藥市場(chǎng)整體銷售額中，生物藥占比由2012年的38%提升至2020年的52%，預(yù)計(jì)到2026年將進(jìn)一步提升至57%；而在銷售額前100名的藥物中，生物藥數(shù)量則由2012年的32個(gè)提升至2020年的44個(gè)，預(yù)計(jì)2026年將達(dá)到51個(gè)。在全球醫(yī)藥終端市場(chǎng)，生物藥整體占比穩(wěn)步提升。

 

　　同時(shí)，過(guò)去近十年，國(guó)內(nèi)外批準(zhǔn)生物藥的數(shù)量也在明顯增加。根據(jù)Pharmaprojects數(shù)據(jù)，2021年，全球新上市藥物活性成分（NAS，不含疫苗）共84個(gè)，相比2020年的74個(gè)實(shí)現(xiàn)了大幅增長(zhǎng)。從NAS（不含疫苗）的5年獲批平均值來(lái)看，2017—2021年為63.0個(gè)，相比2012—2016年的41.6個(gè)增加超過(guò)20個(gè)。Pharmapr oj ect s的數(shù)據(jù)顯示，全球研發(fā)管線數(shù)量（包括臨床前和臨床階段）在2022年達(dá)到20109個(gè)，歷史上首次突破2萬(wàn)個(gè)。其中，生物藥管線數(shù)量占整體管線數(shù)量的44.7%。

 

　　根據(jù)Informa Pharma Intelligence的數(shù)據(jù)，2011—2020年間全球藥物臨床試驗(yàn)階段管線中，復(fù)雜生物藥產(chǎn)品的整體占比由25%穩(wěn)步提升至40%，同時(shí)展現(xiàn)出相比傳統(tǒng)藥物更高的上市成功率（LOA）。作為生物藥的代表，單抗藥物的LOA為12.1%，比小分子藥物（7.5%）、多肽藥物（8.0%）、蛋白類藥物（9.4%）等藥物類型的LOA更高；基因治療產(chǎn)品（10.0%）和ADC藥物（10.8%）也展現(xiàn)出相對(duì)小分子藥物更高的LOA；近期取得技術(shù)突破的CAR-T產(chǎn)品（17.3%）和siRNA/RNAi藥物（13.5%），則成為生物藥領(lǐng)域LOA領(lǐng)先的產(chǎn)品。

 

　　從美國(guó)食品藥品管理局（FDA）的年度批準(zhǔn)新藥數(shù)據(jù)來(lái)看，2017年后美國(guó)維持每年至少10個(gè)以上生物制品許可申請(qǐng)獲批的水平。2019年以來(lái)，我國(guó)生物藥發(fā)展迅猛，國(guó)家藥監(jiān)部門受理的大分子藥物注冊(cè)申請(qǐng)數(shù)量基本保持每年近一倍的增幅。

 

　　相對(duì)于下游制藥行業(yè)的快速發(fā)展，我國(guó)生物藥上游供應(yīng)鏈的國(guó)產(chǎn)化程度較低，中高端產(chǎn)品有著較大的替代空間。筆者測(cè)算，生物藥工藝開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)階段所需的通用設(shè)備，如灌裝系統(tǒng)、超濾系統(tǒng)等硬件國(guó)產(chǎn)化率較高，約在30%以上；培養(yǎng)基、層析介質(zhì)等耗材和軟件類產(chǎn)品的國(guó)產(chǎn)化率約為10%～20%；高端設(shè)備和國(guó)產(chǎn)技術(shù)發(fā)展較晚的耗材，比如濾膜等的國(guó)產(chǎn)化率則低于5%。

 

　　更高的研發(fā)管線占比、更多的獲批產(chǎn)品、更廣泛的市場(chǎng)需求，生物藥、生物治療技術(shù)存在巨大的商業(yè)化潛力，有望對(duì)上游的制藥裝備、耗材等產(chǎn)生巨量需求；而生物藥（特別是細(xì)胞基因治療）相比傳統(tǒng)化學(xué)合成藥物迥異的研發(fā)和生產(chǎn)模式，將驅(qū)動(dòng)生物制藥整體上游行業(yè)的變革。

 

　　好的制藥裝備耗材企業(yè)具備三大特征

 

　　根據(jù)《自然》（Nature）雜志發(fā)表的文章，現(xiàn)代制藥工業(yè)至今經(jīng)歷了四次革命性浪潮，即“確定的藥物活性成分，未知的分子靶點(diǎn)”“一個(gè)靶點(diǎn)一個(gè)藥”“重組蛋白生物藥”，以及“多特異性藥物+細(xì)胞基因治療”。當(dāng)前正處于“多特異性藥物+細(xì)胞基因治療”發(fā)展的第四次革命性浪潮階段。相比以小分子藥物為代表的化學(xué)合成類藥物，多特異性藥物這種復(fù)雜生物藥物隨著藥物相對(duì)分子量的增強(qiáng)，開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)過(guò)程的復(fù)雜性也顯著增加，對(duì)于上游（工程/設(shè)備/耗材）供應(yīng)商的產(chǎn)品和服務(wù)需求隨之也產(chǎn)生了巨大變化，產(chǎn)業(yè)鏈需求模式的變革也為上游公司帶來(lái)新的成長(zhǎng)機(jī)會(huì)。

 

　　以全球領(lǐng)先的生物制藥整體解決方案提供商賽多利斯為例，該公司的成長(zhǎng)與制藥工業(yè)第三次革命性浪潮（重組蛋白生物藥）密不可分。賽多利斯成立于1870年，總部位于德國(guó)，是一家致力于“加速醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，簡(jiǎn)化生產(chǎn)過(guò)程”的國(guó)際化生命科學(xué)器材與解決方案提供商，業(yè)務(wù)覆蓋全球110多個(gè)國(guó)家和地區(qū)?；趯?duì)生物醫(yī)藥行業(yè)前景的良好預(yù)期，賽多利斯在2011年提出“Sar tor ius 2020”策略，開(kāi)始剝離工業(yè)機(jī)電一體化業(yè)務(wù)并于2013年正式完成。根據(jù)該公司公告，2021年其營(yíng)業(yè)收入達(dá)到36.84億美元，2014—2021年?duì)I業(yè)收入復(fù)合增速達(dá)到19.06%；2021年公司凈利潤(rùn)達(dá)到4.56億美元，2014—2021年凈利潤(rùn)復(fù)合增速達(dá)到33.92%，相比戰(zhàn)略轉(zhuǎn)型之前呈現(xiàn)明顯加速態(tài)勢(shì)。這一增長(zhǎng)趨勢(shì)也和以單抗為代表的重組蛋白生物藥的市場(chǎng)滲透率持續(xù)上升階段高度契合。其間，賽多利斯通過(guò)針對(duì)性收購(gòu)和重組，不斷優(yōu)化產(chǎn)品組合，其生物制藥的生物反應(yīng)器、過(guò)濾和液體運(yùn)輸、儲(chǔ)存等關(guān)鍵領(lǐng)域競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)明顯。截至2022年5月底，該公司市值約為142億美元。

 

　　對(duì)標(biāo)賽多利斯，筆者認(rèn)為，好的制藥裝備/耗材企業(yè)需要具備以下三大特征：一是前瞻性布局高成長(zhǎng)業(yè)務(wù)領(lǐng)域/新興地區(qū)，把握行業(yè)先機(jī)，快速迎合市場(chǎng)需求；二是技術(shù)驅(qū)動(dòng)業(yè)務(wù)多元化，持續(xù)研發(fā)投入，豐富產(chǎn)品管線；三是具有強(qiáng)大的并購(gòu)整合能力，通過(guò)并購(gòu)快速獲取稀缺業(yè)務(wù)，提升一站式服務(wù)能力。

 

　　選取部分生物制藥裝備和耗材（生命科學(xué)）公司代表（賽默飛、賽多利斯、瑞普利金）、CXO公司代表（IQVIA、查爾斯河、康泰倫）、跨國(guó)藥企代表（羅氏、諾華、輝瑞），同時(shí)選取XBI指數(shù)作為全球biotech（生物技術(shù)公司）代表，分析2010—2021年的股價(jià)表現(xiàn)可以看出，CXO公司以及制藥裝備和耗材公司明顯跑贏biotech和跨國(guó)藥企。綜合分析來(lái)看，筆者認(rèn)為，跑贏主要原因有以下三點(diǎn)：一是以生物技術(shù)為代表的新興領(lǐng)域，下游應(yīng)用端增速相對(duì)傳統(tǒng)藥物更快；二是新興領(lǐng)域研發(fā)/生產(chǎn)設(shè)備和物料的成本，占下游藥企/生物技術(shù)公司的銷售收入的比例有較大幅度提升，上游制藥裝備和耗材企業(yè)的目標(biāo)市場(chǎng)空間明顯提升；三是下游客戶需求的一體化趨勢(shì)，加之上游制藥裝備和耗材以產(chǎn)品為主的輸出形式，CXO龍頭企業(yè)的規(guī)模效益和競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)更加明顯，行業(yè)集中度更高。

 

　　生產(chǎn)設(shè)備和工藝呈現(xiàn)新的發(fā)展趨勢(shì)

 

　　重組蛋白、抗體類和細(xì)胞基因治療產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和流程復(fù)雜，涉及的設(shè)備和耗材種類繁多（比如培養(yǎng)基、一次性反應(yīng)袋、純化填料等），產(chǎn)品復(fù)用價(jià)值較高。其中，多特異性生物藥、細(xì)胞基因治療產(chǎn)品相關(guān)核心設(shè)備的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)更高，需求端呈現(xiàn)出了明顯的一次性、集成化、規(guī)?；厔?shì)。

 

　　以細(xì)胞基因治療（CGT）為例，近年來(lái)，該領(lǐng)域?qū)耀@突破，開(kāi)發(fā)潛力巨大。細(xì)胞治療的體外操作包括但不限于分離、純化、培養(yǎng)、擴(kuò)增、活化、細(xì)胞（系）的建立、凍存復(fù)蘇等；基因治療是指通過(guò)基因添加、修正、沉默等方式修飾個(gè)體基因的表達(dá)或修復(fù)異常基因，達(dá)到治愈疾病目的的療法。然而，目前全球CGT領(lǐng)域存在大量未滿足的產(chǎn)能需求。根據(jù)BioPlan報(bào)告數(shù)據(jù)，2020年CGT相關(guān)產(chǎn)能的短缺率為500%（即如果存在現(xiàn)有產(chǎn)能的5倍設(shè)施，也將被全部使用），并且預(yù)計(jì)這一缺口在未來(lái)5年將進(jìn)一步擴(kuò)大。

 

　　一次性、集成化、規(guī)模化是細(xì)胞基因治療生產(chǎn)設(shè)備和工藝的發(fā)展趨勢(shì)。

 

　　病毒載體生產(chǎn)一次性化 在CGT藥物制備中，不同病毒載體需要數(shù)量不同，生產(chǎn)線需要保持其靈活性與輕量化，因此一次性生產(chǎn)設(shè)備尤其重要。一次性病毒載體生產(chǎn)設(shè)備可以靈活改變生產(chǎn)規(guī)模與病毒種類，降低污染風(fēng)險(xiǎn)與清潔要求。

 

　　細(xì)胞制備集成化 分散式生產(chǎn)需要大規(guī)模的無(wú)菌生產(chǎn)車間，成本較高，而集成化細(xì)胞制備裝備可以用一個(gè)設(shè)備基本覆蓋全部步驟，可以有效降低制備成本。如德國(guó)美天旎開(kāi)發(fā)的CAR-T細(xì)胞制備設(shè)備 CliniMACS Prodigy，能夠整合包括T細(xì)胞分離、轉(zhuǎn)導(dǎo)、激活、富集等所有功能，實(shí)現(xiàn)細(xì)胞制備集成化。

 

　　生產(chǎn)大規(guī)?；?emsp;隨著CGT藥物需求逐漸增加，病毒載體的生產(chǎn)需求大幅提升。病毒載體是CGT藥物的生產(chǎn)瓶頸，但其可以實(shí)現(xiàn)規(guī)?；a(chǎn)。也正因如此，目前超過(guò)一半的基因治療公司已將病毒載體生產(chǎn)方式從傳統(tǒng)貼壁培養(yǎng)發(fā)展為懸浮培養(yǎng)。

 

　　本土相關(guān)企業(yè)國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力有望提升

 

　　近年來(lái)，我國(guó)新興生物技術(shù)持續(xù)突破。全球醫(yī)藥智庫(kù)信息平臺(tái)Informa發(fā)布的《2022年醫(yī)藥研發(fā)趨勢(shì)年度分析》顯示，按照研發(fā)管線數(shù)量排名，2022年全球前25名的醫(yī)藥公司中首次出現(xiàn)兩個(gè)總部位于中國(guó)的企業(yè)。其中，恒瑞以89個(gè)管線數(shù)量排第16名，相較上年上升21位；復(fù)星醫(yī)藥以68個(gè)管線數(shù)量排第23名，相較上年上升43位。另外，百濟(jì)神州排在第26名。從區(qū)域來(lái)看，總部位于中國(guó)的生物醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)數(shù)量在全球生物醫(yī)藥研發(fā)企業(yè)中的占比明顯增加，由2018年的6%增至2022年的12%。隨著我國(guó)創(chuàng)新研發(fā)能力快速提高、全球藥品可及性需求提升，我國(guó)制藥裝備和耗材企業(yè)或?qū)⒂瓉?lái)歷史性機(jī)遇。

 

　　全球藥品可及性需求提升，驅(qū)動(dòng)藥企尋求效率更高成本更低的生產(chǎn)解決方案。我國(guó)的藥品集采和國(guó)家醫(yī)保談判政策，使得藥品價(jià)格大幅度下降，在極大地提高藥品可及性的同時(shí)，促使傳統(tǒng)藥企、新興生物科技公司在質(zhì)量符合GMP（藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）標(biāo)準(zhǔn)的前提下，尋求效率更高成本更低的生產(chǎn)解決方案供應(yīng)商。

 

　　從全球市場(chǎng)角度來(lái)看，我國(guó)的生物醫(yī)藥企業(yè)更關(guān)注研發(fā)效率和速度，相對(duì)更聚焦在已經(jīng)被驗(yàn)證的靶點(diǎn)，開(kāi)發(fā)具備差異化效果/安全性/適應(yīng)癥的新分子。以PD-1單抗藥物為例，經(jīng)過(guò)醫(yī)保談判后，我國(guó)本土企業(yè)研發(fā)生產(chǎn)的PD-1單抗藥物的國(guó)內(nèi)定價(jià)，僅僅為美國(guó)同靶點(diǎn)產(chǎn)品價(jià)格的25%左右。同時(shí)，國(guó)內(nèi)藥企吸引了越來(lái)越多的研發(fā)戰(zhàn)略合作和海外授權(quán)，未來(lái)可能會(huì)向全球醫(yī)藥市場(chǎng)提供一種新的品類——價(jià)格水平和生物類似物相當(dāng)?shù)耐悬c(diǎn)生物創(chuàng)新藥。而伴隨著創(chuàng)新藥研發(fā)和制造能力的全球輸出，我國(guó)本土制藥裝備/耗材企業(yè)的全球競(jìng)爭(zhēng)力和市占率也有望明顯提升。

 

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　　全球制藥裝備行業(yè)發(fā)展歷程

 

　　下游制藥行業(yè)的發(fā)展不僅驅(qū)動(dòng)了制藥裝備行業(yè)的技術(shù)革新和標(biāo)準(zhǔn)提升，其連續(xù)性生產(chǎn)、定制化個(gè)性化需求、產(chǎn)能的擴(kuò)容和相關(guān)耗材的持續(xù)需求，更為上游行業(yè)帶來(lái)了新的成長(zhǎng)契機(jī)。

 

　　1820年至1900年 工業(yè)革命為制藥行業(yè)帶來(lái)新的契機(jī)，從藥劑師、小型藥店到制藥實(shí)驗(yàn)室、工廠，再到跨國(guó)藥企的轉(zhuǎn)變，推動(dòng)制藥工業(yè)引入機(jī)械化生產(chǎn)，手工調(diào)制基本被器械工藝所替代。

 

　　1900年至1960年 國(guó)際貿(mào)易刺激了原料藥和制劑的進(jìn)出口，帶動(dòng)了制藥工業(yè)的發(fā)展。對(duì)于部分藥物（比如盤尼西林）的巨量需求刺激了制藥工業(yè)裝備的規(guī)?；l(fā)展（如細(xì)胞培養(yǎng)從培養(yǎng)皿到培養(yǎng)瓶再到發(fā)酵罐）。

 

　　1960年至2000年 藥企的重心從藥品制造向藥品研發(fā)轉(zhuǎn)移，藥品種類數(shù)量大幅度增加，同時(shí)帶動(dòng)了新型制藥裝備的研發(fā)。FDA于1978年發(fā)布修訂后的GMP標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥品試驗(yàn)、生產(chǎn)、儲(chǔ)存、運(yùn)輸?shù)冗M(jìn)行了詳細(xì)要求。更高的生產(chǎn)要求使得對(duì)生產(chǎn)設(shè)備的要求也提高，制藥裝備行業(yè)迎來(lái)新一輪技術(shù)革新與發(fā)展。

 

　　20世紀(jì)80年代，全球制藥裝備市場(chǎng)逐漸形成以BOSCH、IMA、B+S等知名企業(yè)為主導(dǎo)的格局。

 

　　2000年至今 “連續(xù)性生產(chǎn)”概念出現(xiàn)，部分發(fā)達(dá)地區(qū)的企業(yè)開(kāi)始嘗試用連續(xù)性生產(chǎn)設(shè)備替代批次生產(chǎn)設(shè)備，越來(lái)越多的創(chuàng)新性靶向治療藥物和免疫治療藥物獲批。

 

　　2012年，諾華和麻省理工學(xué)院合作成立專門的連續(xù)性制藥技術(shù)研發(fā)中心，連續(xù)性生產(chǎn)逐漸開(kāi)始普及。

 

　　2017年，全球首個(gè)CAR-T產(chǎn)品獲得FDA批準(zhǔn)后，越來(lái)越多細(xì)胞治療品種持續(xù)研發(fā)，領(lǐng)域的細(xì)分和技術(shù)的更新催生了更多定制化和個(gè)性化設(shè)備需求，同時(shí)下游企業(yè)對(duì)制藥裝備和相關(guān)耗材的投入不斷增加。

 

　　目前，生物藥工藝開(kāi)發(fā)生產(chǎn)前端主要應(yīng)用的設(shè)備為細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)、生物反應(yīng)器、發(fā)酵罐、過(guò)濾系統(tǒng)、純化系統(tǒng)和中間料存儲(chǔ)系統(tǒng)等，主要應(yīng)用的耗材為培養(yǎng)基、色譜填料/層析介質(zhì)、吸附分離樹(shù)脂、一次性反應(yīng)袋等。生物藥工藝開(kāi)發(fā)生產(chǎn)后端主要應(yīng)用的設(shè)備為連接管路、凍干機(jī)、控溫機(jī)、配液系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)、密封系統(tǒng)、檢測(cè)系統(tǒng)（取樣機(jī)、燈檢機(jī)、分析儀）、冷鏈儲(chǔ)存系統(tǒng)等，主要應(yīng)用的耗材為藥品制劑包裝常用耗材（鋁蓋、膠塞、西林瓶）、標(biāo)簽、藥用輔料等。（中信證券供稿）