短短一周時間，大分子生物醫(yī)藥領(lǐng)域接連不斷：

 

　　6月29日，康方生物PD-1/CTLA-4雙特異性抗體卡度尼利單抗（AK104）獲得批準上市。

 

　　6月28日，科倫藥業(yè)發(fā)布公告，控股子公司科倫博泰收到默沙東支付的3000萬美元付款，該筆款項涉及的交易，正是此前備受行業(yè)關(guān)注的14億美元大分子腫瘤項目的有償獨家許可授權(quán)合作。

 

　　6月28日，復(fù)宏漢霖與Palleon簽訂《合作與許可協(xié)議》，雙方將基于各自專利及專有技術(shù)，就雙功能HER2-唾液酸酶融合蛋白、及另一個腫瘤相關(guān)靶點唾液酸酶雙功能融合蛋白進行開發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化合作。

 

　　6月28日，信達生物的 IBI333 申報臨床獲受理，IBI33 是一款靶向 VEGF-A/VEF-C 的全人源融合蛋白雙克隆抗體，該藥是繼VEGF/C3 補體雙抗IBI302、VEGF/ANG-2雙抗IBI324之后第三款眼科領(lǐng)域大分子產(chǎn)品。

 

　　6月23日，中國生物制藥發(fā)布公告，宣布收購納斯達克上市公司F-star Therapeutics，Inc所有發(fā)行在外的普通股，總代價為1.61億美元，布局雙抗平臺，豐富產(chǎn)品管線。

 

　　不難感受到，近十年來快速崛起的一大批醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)，繼純粹的單抗領(lǐng)域完成管線布局和市場分割之后，面對生物藥創(chuàng)新技術(shù)的快速迭代，融合蛋白、雙抗、ADC等領(lǐng)域，正在進入新一輪增長周期。

 

　　尤其當(dāng)?shù)谝蝗?阿斯利康的DS-8201在近期結(jié)束的ASCO收獲滿堂彩，默沙東傳出收購ADC領(lǐng)軍企業(yè)Seagen的消息之后，似乎預(yù)示著過去單純以靶點為錨點的抗體研發(fā)時代正在趨于平淡，而以突破性技術(shù)、學(xué)科交叉平臺等為代表的大分子藥物研發(fā)時代正在迫近。

 

　　面對新一輪大分子生物醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新迭代涌現(xiàn)的機會，能否催生新的本土Biotech頭部企業(yè)？傳統(tǒng)大型制藥公司能否把握住這一波浪潮實現(xiàn)技術(shù)跨越？

 

　　跨國藥企正式入局

 

　　突破性創(chuàng)新風(fēng)險涌現(xiàn)？

 

　　隨著2022 ASCO的召開，DS-8201和ADC作為熱度最高的行業(yè)話題，吸引了無數(shù)流量和眼球。在HER-2低表達乳腺癌人群中，DS-8201展示了優(yōu)異的治療效果，DESTINY-Breast04研究數(shù)據(jù)結(jié)果也得到了信息刷屏。

 

　　從目前的研發(fā)進展來看，DS-8201能夠在DS-1062、U3-1402等一大批管線產(chǎn)品中一枝獨秀，HER-2靶點本身作為經(jīng)典靶點，其創(chuàng)新形式藥物開發(fā)極有可能進一步拓展靶點的適用范圍；此外，可裂解的酶切l(wèi)inker， payload適當(dāng)?shù)亩拘?，以?ldquo;旁觀者效應(yīng)”功不可沒，這與企業(yè)自身的技術(shù)研發(fā)平臺關(guān)系密切。

 

　　事實上，ADC由抗體（antibody）、連接子 （linker）和有效載荷（payload）三個部分組成，而對于DS-8201而言，trastuzumab（赫賽?。┡悸?lián)拓撲異構(gòu)酶-I抑制劑喜樹堿衍生物，抗體和細胞毒藥物本身都是傳統(tǒng)藥物卻發(fā)揮出驚人的療效，這不僅給臨床用藥開辟了新路徑，也完全刷新了既往大分子藥物的研發(fā)認知。

 

　　一直以來，圍繞靶點的研發(fā)思路吸引了各路豪強蜂擁而至，尤其在PD-1/L1、VEGF、CD47，TIGIT，LAG-3等熱門領(lǐng)域，Me-too藥物扎堆的情況十分嚴重，也引發(fā)了全行業(yè)對于醫(yī)藥創(chuàng)新價值的再思考。

 

　　專家表示，如果靶點本身具備比較好的成藥性，尤其是經(jīng)典的靶點，follow策略下的單抗開發(fā)，大分子藥物解決技術(shù)本身的問題，產(chǎn)品在療效的表現(xiàn)方面往往是可以預(yù)期的；而對于全新靶點，之所以創(chuàng)新藥存在風(fēng)險，主要原因還是未知或前沿靶點的“科學(xué)”探索本身存在不確定性，對于靶點、機制的理解仍然不夠深入。

 

　　顯然，ADC藥物研發(fā)更加強調(diào)生物工程技術(shù)，而非靶點成藥性或大分子抗體研究，這無疑引發(fā)了企業(yè)對創(chuàng)新技術(shù)平臺的追逐。DS-8201帶動的新一輪大分子創(chuàng)新“風(fēng)口”，已經(jīng)吸引大藥企押注：

 

　　2019年3月，阿斯利康斥資69億美元與第一三共達成合作，在全球范圍內(nèi)共同開發(fā)和商業(yè)推廣重磅HER2 ADC藥物Enhertu（DS-8201）；2020年7月，阿斯利康再次豪擲60億美元，與第一三共合作開發(fā)TROP2-ADC DS-1062。

 

　　2020年9月，吉利德宣布以210億美元收購Immunomedics，獲得了靶向Trop-2的新型、首創(chuàng)的ADC藥物Trodelvy；該藥的中文名稱為戈沙妥珠單抗，中國區(qū)商業(yè)化權(quán)益歸屬云頂新耀，剛剛在6月初獲批上市。

 

　　2020年9月，默沙東與Seagen便達成合作協(xié)議，雙方共同開發(fā)LIV-1 ADC藥物 ladiratuzumab vedotin，并就該藥物與默沙東K藥的聯(lián)合用藥開展臨床研究。基于此次合作，默沙東向Seagen支付6億美元首付款以及最高可達26億美元的里程碑付款，并對Seagen進行10億美元的股權(quán)投資。

 

　　在腫瘤免疫治療的單抗時代，“K藥”推動默沙東實現(xiàn)了巨大的業(yè)績增長，并有望登頂“藥王”寶座；然而，面對愈發(fā)激烈的市場競爭，尋找下一個具備重磅潛力的品種，DS-8201廣闊的市場前景，顯然加重了默沙東對ADC技術(shù)的青睞，Seagen無疑是最具可能性的優(yōu)質(zhì)標的。

 

　　數(shù)據(jù)顯示，Seagen的ADC管線數(shù)量排名全球第二，僅次于ImmunoGen。Seagen的第一款A(yù)DC藥物是Adcetris（靶向CD30），2011年獲得FDA批準，用于治療經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和CD30陽性的NHL；第二款是Padcev（靶向TF），2019年12月獲得FDA批準，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。據(jù)了解，截至目前，Seagen已有4款A(yù)DC藥物獲批上市，另有多款A(yù)DC新藥在研。

 

　　先一步邁出搶購ADC平臺腳步的是吉利德。2020年，吉利德以210億美元買下的Trop2 ADC藥物Trodelvy。以Trodelvy為重點，吉利德急切盼望擴大其產(chǎn)品范圍，并提出目標到2030年，腫瘤學(xué)收入能占到公司總收入的三分之一。

 

　　然而，任何選擇都伴隨著風(fēng)險，吉利德的積極布局并沒有得到預(yù)想的商業(yè)化成功。從Trodelvy的市場表現(xiàn)來看，吉利德2021年全年總收入273.05億美元，同比增長11%，其中Trodelvy銷售額并不算高，首個完整年度業(yè)績僅為3.8億美元。此前，按照美國分析師測算，如果Trodelvy想要回本，銷售峰值至少要達到40億美元。

 

　　市場分析認為，在HR+/HER2-領(lǐng)域，Trodelvy在關(guān)鍵適應(yīng)癥HR+/HER2-乳腺癌的臨床表現(xiàn)不及預(yù)期；另一方面，第一三共的DS-8201如日中天，勢必會擠壓Trodelvy部分市場份額；更令人擔(dān)憂的是，第一三共的Trop2 ADC藥物的DS-1062已經(jīng)走在研發(fā)路上。

 

　　大分子熱門賽道

 

　　平臺差異化激發(fā)潛力

 

　　無論是從海外藥企技術(shù)迭代路徑來看，還是審視中國本土大分子藥物發(fā)展過程，對于抗體藥物研發(fā)最常見的總結(jié)無疑是“單抗看靶點、非單抗看平臺”，這也高度概括了創(chuàng)新技術(shù)平臺在抗體研發(fā)技術(shù)升級的重要價值。

 

　　面對“紅海”靶點過度集中帶來的競爭，新技術(shù)新藥物形式成為頭部藥企和初創(chuàng)藥企最現(xiàn)實的技術(shù)升級角度。近幾年，國內(nèi)大分子新藥研發(fā)迅速升溫，差異化成為了后來者的必然選擇，雙抗、ADC等新技術(shù)平臺，成為了企業(yè)追逐的前沿賽道。

 

　　2021年6月9日，國家藥監(jiān)局通過優(yōu)先審評審批程序，附條件批準榮昌生物的ADC藥物維迪西妥單抗（RC48）上市，正式拉開了ADC藥物國產(chǎn)化的序幕。

 

　　行業(yè)普遍認為，由于雙抗、ADC等領(lǐng)域靶點涉及更廣泛，基于已成藥靶點的各種藥物組合方案，必將為差異化競爭創(chuàng)造更加充分的條件。

 

　　在上一輪中國醫(yī)藥創(chuàng)新機遇期，貝達藥業(yè)、信達生物、君實生物、百濟神州、榮昌生物、康方生物、基石藥業(yè)等一大批企業(yè)脫穎而出；雙抗、ADC等領(lǐng)域熱度攀升，也讓云頂新耀、岸邁生物、宜明昂科、多禧生物、普方生物、映恩生物等biotech公司開始成為新的焦點：

 

　　2021年7月，普方生物與生物技術(shù)公司Synaffix達成2.46億美元合作。Synaffix將有資格獲得總額高達2.46億美元的合作首付款和潛在的里程碑付款，以及該ADC產(chǎn)品未來商業(yè)化基于凈銷售額的階梯式特許權(quán)使用費。

 

　　2022年6月，多禧生物宣布與強生公司旗下楊森制藥生物科技公司達成合作和許可協(xié)議，多禧生物將應(yīng)用其獨有的ADC創(chuàng)新平臺與楊森所提供的獨有抗體，雙方將就至多5個靶點開發(fā)新型ADC藥物。

 

　　隨著技術(shù)的成熟和產(chǎn)品的上市，大型藥企參與競爭是必然的行業(yè)趨勢。目前，國內(nèi)包括恒瑞醫(yī)藥、齊魯制藥、先聲藥業(yè)、華東醫(yī)藥、石藥集團等大型本土藥企，也在尋找新一輪的技術(shù)突破機會和市場增量潛力領(lǐng)域：

 

　　2021年2 月，華東醫(yī)藥全資子公司杭州中美華東制藥有限公司與Provention Bio簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議，引進雙特異性抗體PRV-3279用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡以及預(yù)防或降低基因治療的免疫原性這兩項適應(yīng)癥在大中華區(qū)的獨家臨床開發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。PRV-3279 是一種針對B細胞表面蛋白CD32B和CD79B的人源化雙抗。

 

　　2021年8月，康寧杰瑞與石藥集團全資附屬公司津曼特生物就康寧杰瑞自主研發(fā)的抗HER2 雙特異性抗體 KN026簽訂了在中國內(nèi)地的開發(fā)及商業(yè)化授權(quán)協(xié)議，總交易金額為人民幣10億元，以及兩位數(shù)的分層銷售提成。

 

　　在業(yè)內(nèi)看來，雙抗、ADC等新藥物作為一種前瞻性的備選藥物，與單抗相比，在研發(fā)、生產(chǎn)、臨床等各方面技術(shù)壁壘更高，加速推動下一代大分子藥物研發(fā)進程，將是中國醫(yī)藥創(chuàng)新升級的新機遇。至少，從科倫藥業(yè)14億美元授權(quán)默沙東抗腫瘤藥物來看，業(yè)內(nèi)普遍猜測該產(chǎn)品為TROP2 ADC，可見即使是Me-too，跨國藥企對于有潛力的高品質(zhì)產(chǎn)品依然買賬。

 

　　“后PD-1時代”絕不是某一個靶點、某一款抗體的競爭，而是真正聚焦突破技術(shù)帶來的臨床價值競爭。雙抗、ADC賽道玩家已經(jīng)就位，眾多入局者競爭剛剛開始，國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)在新領(lǐng)域投入更多資源，傳統(tǒng) Pharma與新興Biotech 未來有望在這一領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)更多突破。