國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）日前發(fā)布《關(guān)于公開(kāi)征求<化學(xué)仿制藥參比制劑目錄（第五十九批）>（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)的通知》，新參比制劑納入尚未發(fā)布品種69個(gè)、增補(bǔ)品種32個(gè)、未通過(guò)品種27個(gè)、再議品種目錄2個(gè)。

 

　　值得關(guān)注的是，新增69個(gè)品規(guī)的參比名單中，包含國(guó)內(nèi)上市的原研創(chuàng)新藥物32個(gè)，其中出現(xiàn)了國(guó)產(chǎn)1類(lèi)新藥的身影，諸如貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺?，正大天晴的安羅替尼，麗珠集團(tuán)的艾普拉唑，微芯生物的西達(dá)本胺，以及恒瑞的艾瑞昔布、阿帕替尼、吡咯替尼等在內(nèi)的諸多重磅“明星”品種赫然在列。

 

　　審評(píng)審批制度改革以來(lái)，中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新升級(jí)進(jìn)入新階段。相對(duì)過(guò)去的參比制劑目錄多為海外跨國(guó)企業(yè)的原研品種，本次的征求意見(jiàn)稿公布在業(yè)內(nèi)看來(lái)無(wú)疑有著特殊的意義。

 

　　業(yè)內(nèi)人士指出，一大批本土醫(yī)藥企業(yè)中國(guó)原創(chuàng)新藥涌現(xiàn)，極大改善了藥物可及性，讓患者得到了更多獲益；另一方面，監(jiān)管部門(mén)將這些中國(guó)原創(chuàng)新藥納入?yún)⒈戎苿?，無(wú)異于廣發(fā)“英雄帖”，伴隨這些品種未來(lái)核心專(zhuān)利過(guò)期，勢(shì)必吸引更多仿制藥加入競(jìng)爭(zhēng)，中國(guó)原創(chuàng)新藥也勢(shì)必面對(duì)“專(zhuān)利懸崖”帶來(lái)的市場(chǎng)考驗(yàn)。

 

　　政策廣發(fā)“英雄帖”

 

　　“專(zhuān)利懸崖”正在逼近

 

　　上世紀(jì)末本世紀(jì)初，我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)高速發(fā)展，涌現(xiàn)出一批1類(lèi)創(chuàng)新藥和2類(lèi)改良型新藥。事實(shí)上，中國(guó)新藥是中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的重要成果，為群眾用藥提供了便利和保障。

 

　　在鼓勵(lì)創(chuàng)新藥同時(shí)，仿制藥研發(fā)同樣是滿(mǎn)足公眾監(jiān)管需求，改善藥物負(fù)擔(dān)的重要一環(huán)。根據(jù)《化學(xué)藥品注冊(cè)受理審查指南（試行）第一部分 注冊(cè)分類(lèi)1、2、5.1類(lèi)》規(guī)定，我國(guó)的新藥要成為參比制劑，應(yīng)當(dāng)“經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)管部門(mén)評(píng)估確認(rèn)”。

 

　　今年3月，兩會(huì)期間，全國(guó)人大代表、華海藥業(yè)總裁陳保華公開(kāi)表示，應(yīng)當(dāng)加快修改完善現(xiàn)行有關(guān)政策，賦予中國(guó)新藥參比制劑地位，為仿制中國(guó)新藥創(chuàng)造前提條件，并鼓勵(lì)仿制藥上市，從而改變由于無(wú)法仿制導(dǎo)致一個(gè)品種長(zhǎng)期獨(dú)占市場(chǎng)的局面。

 

　　不難看出，對(duì)于中國(guó)原創(chuàng)新藥的仿制工作，已經(jīng)引起越來(lái)越多的行業(yè)關(guān)注，監(jiān)管方面也給予了高度重視。相比起此前的參比制劑目錄，本次發(fā)布的最新一批參比制劑目錄，將中國(guó)原創(chuàng)新藥列入?yún)⒈戎苿?，有著非常鮮明的政策導(dǎo)向。

 

　　在此次新增的參比名單中，共列入的中國(guó)原研新藥14個(gè)品種，22個(gè)品規(guī)，涉及12家原研企業(yè)，恒瑞醫(yī)藥入選品種最多，達(dá)到3個(gè)。另外11家企業(yè)各有1個(gè)。

 

 

　　上述品種既有我國(guó)第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的1.1類(lèi)氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥鹽酸安妥沙星等“明星”品種，也有不乏年銷(xiāo)售超十億的大品種。以貝達(dá)藥業(yè)的埃克替尼為例，在公司公布的2021年年報(bào)中，提及其銷(xiāo)售額連續(xù)6年突破10億元，毫無(wú)疑問(wèn)的核心“現(xiàn)金流”品種；正大天晴的安羅替尼更是細(xì)分市場(chǎng)的頭部品種，2020年銷(xiāo)售額已經(jīng)達(dá)到40億元。

 

　　這一情況也與行業(yè)統(tǒng)計(jì)的銷(xiāo)售數(shù)據(jù)吻合。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2021年國(guó)產(chǎn)1類(lèi)新藥銷(xiāo)售TOP20合計(jì)銷(xiāo)售規(guī)模超過(guò)400億元，其中有19個(gè)銷(xiāo)售額達(dá)10億元及以上（4款突破30億元）。

 

 

　　值得關(guān)注的是，在上述中國(guó)原研新藥中，上市時(shí)間較早的有錦州奧鴻藥業(yè)的鹽酸戊乙奎醚注射液，麗珠集團(tuán)的艾普拉唑腸溶片，恒瑞醫(yī)藥的艾瑞昔布和甲磺酸阿帕替尼，貝達(dá)藥業(yè)的?？颂婺?，先聲藥業(yè)的艾拉莫德片等品種，部分產(chǎn)品的核心專(zhuān)利的保護(hù)期已經(jīng)得到市場(chǎng)關(guān)注：

 

　　貝達(dá)藥業(yè)在投資者平臺(tái)上透露，?？颂婺岬耐ㄊ交衔飳?zhuān)利將于2023年3月到期；不過(guò)，除通式化合物專(zhuān)利外，埃克替尼還受晶型、制備方法等多方面專(zhuān)利保護(hù)。

 

　　微芯生物在投資者互動(dòng)平臺(tái)表示，西達(dá)本胺的化合物專(zhuān)利到期時(shí)間是2023年7月；目前，西達(dá)本胺已在全球獲得23項(xiàng)發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)，構(gòu)成了完善的專(zhuān)利保護(hù)網(wǎng)絡(luò)，化合物專(zhuān)利到期后其他專(zhuān)利依舊能夠?qū)ξ鬟_(dá)本胺形成良好的專(zhuān)利保護(hù)。

 

　　市場(chǎng)人士指出，據(jù)國(guó)家醫(yī)保局在多輪集采中總結(jié)的經(jīng)驗(yàn)，適合集采的品種要符合“臨床使用量較大、采購(gòu)金額較高、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)較為充分”這三個(gè)條件，而在此前行業(yè)內(nèi)部流出的未來(lái)五年內(nèi)完成集采500個(gè)品種名單中，諸如?？颂婺?、艾普拉唑、阿帕替尼、艾瑞昔布等核心專(zhuān)利即將過(guò)期的重磅大品種，已經(jīng)得到了帶量采購(gòu)“關(guān)注”。

 

　　“以往提到‘專(zhuān)利懸崖’更多是針對(duì)跨國(guó)藥企，品牌原研藥過(guò)期之后由于仿制藥在細(xì)分領(lǐng)域的價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)，將引發(fā)品牌藥價(jià)格大幅下滑；如今中國(guó)原創(chuàng)新藥被列為參比制劑，政策廣發(fā)‘英雄帖’鼓勵(lì)仿制，未來(lái)的‘專(zhuān)利懸崖’將不會(huì)只發(fā)生在進(jìn)口藥，中國(guó)原創(chuàng)新藥也將面對(duì)競(jìng)爭(zhēng)壓力。”

 

　　高水平創(chuàng)新藥仍具優(yōu)勢(shì)

 

　　專(zhuān)利攻防戰(zhàn)悄然打響

 

　　事實(shí)上，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)對(duì)研發(fā)和專(zhuān)利保護(hù)具有高度的依賴(lài)性。我國(guó)自1993年1月1日起開(kāi)始對(duì)化學(xué)領(lǐng)域發(fā)明的產(chǎn)品專(zhuān)利進(jìn)行保護(hù)，原研新藥將會(huì)有20年的專(zhuān)利保護(hù)期。在這期間，如果有其他企業(yè)進(jìn)行仿制，將會(huì)付出高額代價(jià)。

 

　　今年6月1日，2020年新修訂的《中華人民共和國(guó)專(zhuān)利法》正式施行。其中第四十二條明定了影響醫(yī)藥行業(yè)創(chuàng)新的關(guān)鍵內(nèi)容：

 

　　為補(bǔ)償新藥上市審評(píng)審批占用的時(shí)間，對(duì)在中國(guó)獲得上市許可的新藥相關(guān)專(zhuān)利，國(guó)家專(zhuān)利行政部門(mén)應(yīng)專(zhuān)利權(quán)人的請(qǐng)求給予專(zhuān)利權(quán)期限補(bǔ)償，補(bǔ)償期限不超過(guò)5年，新藥批準(zhǔn)上市后總有效專(zhuān)利權(quán)期限不超過(guò)14年。

 

　　一般而言，原研藥具有療效好、市場(chǎng)規(guī)模大、價(jià)格昂貴的特點(diǎn)。而原研藥專(zhuān)利到期后，將會(huì)有質(zhì)量與療效一致，但價(jià)格大幅降低的仿制藥上市。

 

　　設(shè)定專(zhuān)利保護(hù)期也是為了鼓勵(lì)醫(yī)藥創(chuàng)新，因?yàn)樵兴幵谘邪l(fā)階段投入了大量的資金，因此需要一段時(shí)間的專(zhuān)利保護(hù)，使其能獨(dú)享市場(chǎng)。為進(jìn)一步提高藥物可及性，改善醫(yī)療負(fù)擔(dān)，國(guó)家鼓勵(lì)藥企在專(zhuān)利保護(hù)期過(guò)后對(duì)原研新藥進(jìn)行仿制，引入競(jìng)爭(zhēng)，大幅度降低藥價(jià)。

 

　　對(duì)于第一個(gè)沖進(jìn)市場(chǎng)的仿制藥，即首仿藥，我國(guó)藥改政策也給予了較大的鼓勵(lì)。不僅在審評(píng)審批制度上給予方便，由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局組織制定《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）》發(fā)布并施行，確定對(duì)于專(zhuān)利挑戰(zhàn)成功的首仿藥，將獲得12個(gè)月的市場(chǎng)獨(dú)占期。

 

　　業(yè)界認(rèn)為，中國(guó)創(chuàng)新藥在某些疾病領(lǐng)域相繼出現(xiàn)從0到1的重大突破，完善相關(guān)法律法規(guī)志在保護(hù)有價(jià)值的創(chuàng)新，未來(lái)原創(chuàng)專(zhuān)利藥獲得保護(hù)期延長(zhǎng)的加持，而創(chuàng)新水平不足的藥品專(zhuān)利，即使獲得了注冊(cè)也無(wú)法起到護(hù)城河的作用，很有可能會(huì)被專(zhuān)利挑戰(zhàn)所擊退。

 

　　換而言之，藥品專(zhuān)利“爭(zhēng)奪戰(zhàn)”已悄然打響，將賦予創(chuàng)新藥與仿制藥企業(yè)雙向的機(jī)遇與挑戰(zhàn)。專(zhuān)利挑戰(zhàn)若能成功，將為國(guó)內(nèi)企業(yè)的仿制藥上市和正常銷(xiāo)售掃清障礙。

 

　　以治療類(lèi)風(fēng)關(guān)的JAK抑制劑托法替布為例。托法替布由輝瑞開(kāi)發(fā)，正大天晴和齊魯制藥是國(guó)內(nèi)開(kāi)發(fā)托法替布仿制藥速度最快的2家公司。2018-2019年，正大天晴和齊魯制藥對(duì)托法替布的2項(xiàng)關(guān)鍵專(zhuān)利（化合物和晶型專(zhuān)利）提出無(wú)效請(qǐng)求。原專(zhuān)利復(fù)審委員會(huì)分別于2018年8月對(duì)化合物專(zhuān)利、2019年11月對(duì)晶型專(zhuān)利作出“全部無(wú)效”決定。這提前為兩家公司仿制藥上市后的正常銷(xiāo)售掃清專(zhuān)利障礙。

 

　　今年4月15日，北京知識(shí)產(chǎn)權(quán)法院公開(kāi)宣判原告中外制藥株式會(huì)社訴被告溫州海鶴藥業(yè)有限公司確認(rèn)是否落入專(zhuān)利權(quán)保護(hù)范圍糾紛一案，法院經(jīng)審理認(rèn)為，涉案仿制藥并未落入涉案專(zhuān)利權(quán)的保護(hù)范圍，判決駁回原告的訴訟請(qǐng)求。據(jù)悉，該案為新《專(zhuān)利法》實(shí)施以來(lái)全國(guó)首例藥品專(zhuān)利鏈接訴訟案件，被行業(yè)視作“專(zhuān)利鏈接第一案”

 

　　行業(yè)普遍認(rèn)為，專(zhuān)利挑戰(zhàn)的高壁壘和知識(shí)產(chǎn)權(quán)的復(fù)雜性決定了挑戰(zhàn)結(jié)果的不確定性。

 

　　數(shù)據(jù)也印證了這一判斷。國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的專(zhuān)利無(wú)效宣告決定初步檢索發(fā)現(xiàn)，2020年國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局公布的無(wú)效宣告決定號(hào)數(shù)量為26件，與此前兩年（2018-2019）基本持平（分別為29件和27件），在近兩年（2019-2020）的無(wú)效宣告決定中，全部無(wú)效決定都超過(guò)半數(shù)（分別為59%和54%）。

 

 

　　專(zhuān)家表示，創(chuàng)新藥延長(zhǎng)了五年專(zhuān)利窗口，不知能不能對(duì)沖帶量采購(gòu)、醫(yī)?？刭M(fèi)的影響，但可以肯定，沒(méi)有真正意義的創(chuàng)新藥物會(huì)越來(lái)越難過(guò)。只有創(chuàng)新藥可利用專(zhuān)利期延長(zhǎng)帶來(lái)利潤(rùn)增長(zhǎng)。

 

　　我國(guó)藥品專(zhuān)利鏈接制度一方面是從鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新的角度，授予創(chuàng)新藥專(zhuān)利保護(hù)期延長(zhǎng)以充分保護(hù)；同時(shí)，提高藥品可及性的角度上，鼓勵(lì)仿制藥利用規(guī)則，通過(guò)專(zhuān)利挑戰(zhàn)以及專(zhuān)利規(guī)避盡快合法地提前上市，目的是平衡創(chuàng)新藥和仿制藥的發(fā)展，以鼓勵(lì)醫(yī)藥行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展。

 

　　參比制劑目錄逐步更新，未來(lái)將有更多中國(guó)原創(chuàng)新藥成為“參比制劑”，也將有更多1類(lèi)、2類(lèi)新藥成為仿制藥“圍獵”的目標(biāo)。面對(duì)醫(yī)保談判、帶量采購(gòu)等支付端的市場(chǎng)結(jié)構(gòu)性變化，無(wú)論是創(chuàng)新藥還是仿制藥，產(chǎn)品市場(chǎng)生命周期管理如今已經(jīng)成為決定產(chǎn)品成敗的重要因素。