滴眼劑系指由原料藥物與適宜輔料制成的供滴入眼內(nèi)的無(wú)菌液體制劑，其生產(chǎn)和質(zhì)量要求一般參考注射劑的技術(shù)要求。本文結(jié)合《化學(xué)藥品注射劑仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)技術(shù)要求》等相關(guān)要求，具體闡述滴眼液研究過(guò)程中的研發(fā)內(nèi)容及注意事項(xiàng)。

 

• 載入《仿制藥參比制劑目錄》的品種，按照參比制劑目錄進(jìn)行選擇。

• 尚未收載入《仿制藥參比制劑目錄》的品種，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)按照《國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布化學(xué)仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》（2019年第25號(hào)）申報(bào)參比制劑，待參比制劑確定后開展研發(fā)申報(bào)，避免出現(xiàn)因參比制劑選擇與國(guó)家公布的參比制劑不符，影響研究項(xiàng)目開展、造成資源浪費(fèi)等問題。

當(dāng)擬研發(fā)藥品規(guī)格（包裝規(guī)格）與所公布參比制劑不一致情況，應(yīng)提出進(jìn)一步評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)后再進(jìn)行開發(fā)，如有必要，可同步進(jìn)行備案。

 

一般應(yīng)至少采用3批仿制制劑與參比制劑進(jìn)行物理化學(xué)特性(Q3)對(duì)比，用于對(duì)比研究的仿制制劑應(yīng)與商業(yè)化批次在同一生產(chǎn)線上生產(chǎn)。在工藝驗(yàn)證之前，應(yīng)有2個(gè)批次參比制劑研究結(jié)果（最少需要1批研究結(jié)果），以便再次確認(rèn)研發(fā)目標(biāo)的可靠性。

 

研究?jī)?nèi)容包括：

關(guān)鍵質(zhì)量屬性剖析：包括性狀、澄清度與顏色、pH值、裝量或最低裝量、滲透壓摩爾濃度（比）、有關(guān)物質(zhì)（異構(gòu)體）、含量、抑菌劑含量、穩(wěn)定劑含量（如有）等，同時(shí)還需重點(diǎn)對(duì)參比制劑黏度、比重（相對(duì)密度）、滴出量、緩沖容量進(jìn)行剖析。

穩(wěn)定性研究：影響因素、低溫凍融、加速、中間、長(zhǎng)期等，應(yīng)注意該類品種包裝為半滲透性包材，需要低濕度穩(wěn)定性箱?？疾熘笜?biāo)除以上關(guān)鍵質(zhì)量屬性外，還需重點(diǎn)關(guān)注失水率。

其他：包材反向剖析，確定包材材質(zhì)和尺寸；原輔料用量剖析或確認(rèn)。

實(shí)驗(yàn)室研究前信息確認(rèn)

 

通過(guò)文獻(xiàn)、上市說(shuō)明書以及參比制劑剖析結(jié)果，對(duì)制劑的適應(yīng)癥、劑型、規(guī)格、用法用量、藥代動(dòng)力學(xué)、有效期、包裝系統(tǒng)等信息進(jìn)行前瞻性總結(jié)，并進(jìn)行合理性說(shuō)明，需要調(diào)研是否在FDA或EMA有各藥指南（如有）。

 

藥品質(zhì)量屬性包括但不限于以下內(nèi)容：性狀、鑒別、檢查[澄清度、顏色、pH值（眼睛可耐受的pH范圍為5~9）、滲透壓摩爾濃度（與淚液等滲）、裝量、抑菌劑（通常多劑量包裝需加入抑菌劑，單劑量包裝不得加入抑菌劑）、穩(wěn)定劑（如有）、可見異物、不溶性微粒、無(wú)菌、有關(guān)物質(zhì)（異構(gòu)體）、含量等。

? 注意失水率、比重（相對(duì)密度）、黏度、滴出量、緩沖容量、抑菌效力的測(cè)定，以有效控制滴眼劑的質(zhì)量。

判定標(biāo)準(zhǔn)：是否屬于關(guān)鍵質(zhì)量屬性取決于當(dāng)該質(zhì)量屬性超出可接受范圍時(shí)由風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估獲得的該屬性對(duì)臨床有效性和安全性的影響程度和不確定性。內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括：藥品質(zhì)量屬性，范圍，是否為CQA，合理性說(shuō)明，質(zhì)量控制風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。

 

制備工藝流程

 

工藝參數(shù)：
 
? 配液：是否充氮、配液溫度、加料順序、是否避光、pH調(diào)節(jié)范圍、中間體藥液穩(wěn)定性。
? 過(guò)濾：過(guò)濾材質(zhì)。
? 滅菌：滅菌參數(shù)（根據(jù)物料性質(zhì)及包材材質(zhì)確定）。
? 檢漏：容器密封完整性驗(yàn)證，確定檢漏參數(shù)。

? 滴眼劑包裝容器應(yīng)無(wú)菌、不易破裂，其透明度應(yīng)不影響可見異物檢查。除另有規(guī)定外，眼用制劑應(yīng)遮光密封貯存。眼用制劑（含有抑菌劑）在啟用后最多可使用4周。除另有規(guī)定外，每個(gè)容器的裝量應(yīng)不超過(guò)10ml（通則0105）。

 

實(shí)驗(yàn)室研究

 

進(jìn)行原料藥與參比制劑雜質(zhì)譜對(duì)比研究，初步判斷原料藥的質(zhì)量情況(工藝雜質(zhì)及降解雜質(zhì)剖析)并進(jìn)行原料藥來(lái)源篩查。

 

? 不同溫度、pH下的溶解度和溶解速度（根據(jù)原料藥溶解性確定）。 
? 吸濕性曲線考察。
? 穩(wěn)定性研究：若原料藥貯存條件為低溫，以有關(guān)物質(zhì)及水分為指標(biāo)考察恢復(fù)至室溫貯存時(shí)限等。

 

基于參比制劑說(shuō)明書、原研專利、公開審評(píng)報(bào)告等披露的處方信息，結(jié)合參比制劑輔料用量剖析結(jié)果擬定自制品處方。

原輔料來(lái)源與廠家提前溝通（原則上選用已有登記號(hào)且同意授權(quán)的原輔包，如未登記，需確認(rèn)物料供應(yīng)商登記和授權(quán)情況）。

如有緩沖劑，需對(duì)自制品的緩沖能力進(jìn)行測(cè)試，不低于參比制劑。

多劑量眼用制劑一般應(yīng)加適當(dāng)抑菌劑，盡量選用安全風(fēng)險(xiǎn)小的抑菌劑（與參比制劑一致），產(chǎn)品標(biāo)簽應(yīng)標(biāo)明抑菌劑種類和標(biāo)示量。抑菌劑用量參照參比制劑用量加入，并在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)低抑菌劑濃度梯度處方(可參照質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)擬定的抑菌劑含量下限)，對(duì)抑菌效力進(jìn)行考察，確保穩(wěn)定性期間的抑菌劑含量具有足夠的抑菌效力。

基于相容性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估至少應(yīng)該包括以下實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，并進(jìn)行高溫和光照條件樣品放置。研究包括：原料藥+溶劑；輔料+溶劑；原料藥+輔料+溶劑(關(guān)注輔料與原料藥的相互作用)。具體品種可參照《溶液型制劑原輔料相容性研究操作規(guī)程》。

 

根據(jù)原料藥性質(zhì)進(jìn)行以下研究設(shè)計(jì)：

? 初始注射用水加入量的確定、配液溫度范圍、是否充氮（對(duì)氧敏感的單劑量滴眼液）、加料順序、是否避光、pH值調(diào)節(jié)范圍、中間體藥液穩(wěn)定性。
? 原輔料若存在結(jié)塊現(xiàn)象，影響溶解過(guò)程，可考慮增加粉碎過(guò)篩工藝，并考察粒徑對(duì)溶解時(shí)間的影響并做相應(yīng)研究，粒徑范圍寫入工藝規(guī)程。

 

根據(jù)溶液的性質(zhì)進(jìn)行以下材質(zhì)研究設(shè)計(jì)。需提前與廠家確認(rèn)濾芯材質(zhì)，濾芯(如PES，PVDF，Nylon，PTFE等)。以過(guò)濾效率、含量、濾芯初步相容性為評(píng)價(jià)指標(biāo)，初步確定濾芯材質(zhì)。

 

藥液的黏度及參比制劑裝量范圍，確定自制品灌裝范圍（結(jié)合廠家實(shí)際生產(chǎn)設(shè)備情況）。

 

根據(jù)參比制劑包材剖析結(jié)果盡量選擇材質(zhì)一致的包材，材質(zhì)為塑料瓶+塑料蓋，塑料是半透性材料，會(huì)透過(guò)氧氣、二氧化碳、水蒸氣等，需關(guān)注失水率，同時(shí)考察不同來(lái)源包材對(duì)制劑質(zhì)量的影響。

 

制劑滅菌:與注射劑不同的是，滴眼劑大多因?yàn)榘牡南拗疲ň垡蚁┎馁|(zhì)），無(wú)法采用終端滅菌工藝，而這一點(diǎn)也是可以被認(rèn)可的。滴眼液的除菌方式一般采用除菌過(guò)濾。國(guó)外有很多將藥液在配液罐中高溫滅菌后再無(wú)菌分裝的操作，但國(guó)內(nèi)不會(huì)做此要求。