自2021年6月，渤?。˙iogen）的阿爾茨海默病新藥Aduhelm正式獲得美國FDA批準(zhǔn)，近一年來，圍繞這款“神藥”的故事猶如連續(xù)劇，不斷沖擊著產(chǎn)業(yè)人的目光。
剛剛過去的48小時，渤健公布了2022年第一季度財報，延續(xù)了2021年業(yè)績頹勢，總營收25.23億美元，同比下降6%；阿爾茨海默病藥物Aduhelm（aducanumab）第一季度銷售額為280萬美元，對標(biāo)默沙東Keytruda的48億美元，幾乎是抹去所有億元單位之后的零頭。
隨著真實(shí)世界商業(yè)化和臨床實(shí)踐的失敗，銷售遇阻、團(tuán)隊裁員引發(fā)的連鎖反應(yīng)，以及季報披露公司將尋找全新首席執(zhí)行官（CEO）接替Michel Vounatsos的職位，核心產(chǎn)品的商業(yè)化失敗正在引發(fā)一系列連鎖反應(yīng)。
同時，一份遞交給美國證券交易監(jiān)督委員會（SEC）的聲明文件也得到公開，內(nèi)容不僅提到Michel Vounatsos與渤健公司之間避免互相詆毀的言論，也提到了CEO替換期間的股權(quán)分配事宜。顯然，公司管理層團(tuán)隊分崩離析已經(jīng)不可避免。
如今來看，頭戴“20年來首個FDA批準(zhǔn)的阿爾茨海默癥新藥”光環(huán)的Aduhelm，光芒正在逐漸褪去。
備受爭議
CEO的無奈選擇？
無論Aduhelm存在著怎樣的外部爭議，在渤健內(nèi)部，Michel Vounatsos一直都是這款產(chǎn)品的推動者。
Michel Vounatsos的中文名字是“馮納璽”，熟悉中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的人對這個名字并不會陌生。2009年，馮納璽從默沙東法國調(diào)任中國，擔(dān)任中國區(qū)總裁，彼時默沙東剛剛收購了先靈葆雅，Keytruda還只是一個毫不起眼的候選化合物。
圖片
2014年，渤健與衛(wèi)材簽訂戰(zhàn)略合作協(xié)議，雙方共同探索治療阿爾茨海默病的方法。2016年，Michel Vounatsos離開默沙東加入渤健擔(dān)任執(zhí)行副總裁和首席商務(wù)官，也正是在這一年，基于此前成功的I期PRIME臨床試驗(yàn)結(jié)果，渤健決定跳過II期臨床，直接啟動ENGAGE和EMERGE兩項(xiàng)III期臨床，“淀粉樣蛋白假說”得到行業(yè)關(guān)注。
2017年Michel Vounatsos升任總裁，推動擴(kuò)大了渤健與衛(wèi)材的戰(zhàn)略合作，Aduhelm正式被納入雙方的合作開發(fā)計劃。然而，2019年3月，因III期臨床試驗(yàn)結(jié)果未達(dá)到主要終點(diǎn)，渤健宣布提前終止兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)，“淀粉樣蛋白假說”也受到了重大打擊。
不過，和其他基于“淀粉樣蛋白假說”研發(fā)而遭到放棄的項(xiàng)目不同，渤健的Aduhelm很快迎來了反轉(zhuǎn)。
試驗(yàn)終止之后，研究人員在隨后獲得的更多數(shù)據(jù)中，發(fā)現(xiàn)了EMERGE臨床試驗(yàn)里，劑量為10mg/kg的Aduhelm能夠顯著改善患者認(rèn)知能力，同時在名為ENGAGE的臨床試驗(yàn)中，持續(xù)接受劑量為10mg/kg的Aduhelm的部分患者的認(rèn)知能力也得到了提高。這些新發(fā)現(xiàn)讓包括Michel Vounatsos在內(nèi)的管理層決定重啟對Aduhelm的申請程序。
隨后的故事，尤其是Aduhelm在美國FDA監(jiān)管審批過程中所引發(fā)的巨大爭議，行業(yè)已經(jīng)十分熟悉了。
2020年7月7日，渤健/衛(wèi)材公司提交Aβ（β淀粉樣蛋白）抗體Aduhelm生物制品許可（BLA）申請，用于治療阿爾茲海默癥（AD）患者。
盡管去年召開的FDA專家委員會會議中，全體委員以10票反對、1票棄權(quán)、0票同意的壓倒性票數(shù)一致反對Aduhelm上市，但在去年6月7日，美國FDA依然加速批準(zhǔn)了渤健的Aduhelm上市申請。
此前，Michel Vounatsos曾經(jīng)公開表示，Aduhelm獲批上市之后，渤健將在未來的幾年里進(jìn)一步通過臨床試驗(yàn)，拿出確切的證據(jù)證明藥物療效。
顯然，無論是市場還是渤健自己，都等不到那一天了。
在渤健最新的公告中，已經(jīng)明確將公司與衛(wèi)材聯(lián)合開發(fā)的下一代阿爾茨海默病藥物lecanemab列為了重點(diǎn)；衛(wèi)材方面也在近期同渤健重新修改了戰(zhàn)略合作協(xié)議，徹底退出了Aduhelm的銷售工作，將“燙手山芋”留給了渤健。
為了在Aduhelm商業(yè)化受挫的情況下節(jié)省5億美元年度成本，渤健美國團(tuán)隊已經(jīng)啟動裁員，尤其是Aduhelm商業(yè)化團(tuán)隊。
Michel Vounatsos也走完了自己在渤健CEO位置上的最后一程。
臨床實(shí)踐的失敗
醫(yī)生抵制藥物處方
基于臨床替代終點(diǎn)批準(zhǔn)Aduhelm上市，雖然讓Aduhelm成為了自2003年以來FDA批準(zhǔn)的首個治療阿爾茨海默病的新藥，然而，F(xiàn)DA的加速批準(zhǔn)卻令A(yù)duhelm始終無法獲得臨床醫(yī)生的價值認(rèn)同。
Aduhelm的研發(fā)與治療便是基于“淀粉樣蛋白假說”，然而，該假說本身就充滿爭議：一是許多沒有阿爾茨海默病的人死后大腦中也有斑塊；二是大量為溶解淀粉樣蛋白斑塊而開展的臨床試驗(yàn)都以失敗告終，那些療法無一能延緩疾病的進(jìn)展，即“β-淀粉樣蛋白斑塊減少”與“治療有效”之間的關(guān)聯(lián)性依然存疑。
除了療效備受質(zhì)疑之外，Aduhelm的安全性同樣不容忽視。2022年2月，有海外媒體報道稱，3名阿爾茨海默病患者在接受Aduhelm治療后不幸死亡。對此，渤健在分析報告中判斷死亡病例“均與Aduhelm治療無關(guān)”，然而，作為一款全新的藥物，產(chǎn)品潛在的治療風(fēng)險進(jìn)一步引發(fā)了行業(yè)“密切關(guān)注”。
這些因素讓Aduhelm一直飽受爭議，導(dǎo)致臨床醫(yī)生在藥物處方時極為謹(jǐn)慎，甚至公開抵制藥物處方。
在Aduhelm獲得FDA的加速批準(zhǔn)后，便有3位FDA咨詢委員會專家接連辭職，以示抗議。由于試驗(yàn)結(jié)果缺乏有效說服力，美國多位醫(yī)生公開表示不會在臨床中推薦使用Aduhelm。
早前，以華盛頓特區(qū)神經(jīng)學(xué)中心為代表的多個醫(yī)療機(jī)構(gòu)，直接拒絕Aduhelm進(jìn)院；克利夫蘭診所等主要醫(yī)療保健系統(tǒng)明確表示他們不會開出這種藥；此外，約翰霍普金斯大學(xué)、加州大學(xué)洛杉磯分校和密歇根大學(xué)在內(nèi)的15家大學(xué)附屬醫(yī)院表示不提供這種藥，這也讓Aduhelm難以在短時間內(nèi)獲得醫(yī)生及患者的信任。
如果說，美國市場面對的只是市場推廣問題，在歐洲市場，Aduhelm則遭遇到監(jiān)管審批的“重點(diǎn)照顧”。
2021年12月，歐洲藥品管理局人用醫(yī)藥產(chǎn)品委員會（CHMP）給Aduhelm投出了最終的否定票，渤健此前曾表示，將按照規(guī)則二次提交復(fù)審，但隨后渤健決定撤回在歐洲提交的營銷授權(quán)申請，徹底放棄歐洲市場。
同時，隨著禮來Donanemab和羅氏Gantenerumab的研發(fā)跟進(jìn)，渤健感受到的臨床推廣壓力與日俱增。2021年12月20日，渤健宣布將Aduhelm的價格降低一半，從56000美元降至28000美元，雖然緩和了產(chǎn)品上市超高定價的輿論壓力，但是，對于改善臨床醫(yī)生的處方行為仍然“杯水車薪”。
“最后一根稻草”
醫(yī)保支付遭遇瓶頸
無論是選擇降價，還是決定撤回Aduhelm在歐洲提交的營銷授權(quán)申請，渤健無疑是做了艱難的取舍。
綜合考慮到產(chǎn)品推廣的投入與產(chǎn)出，渤健全面押寶美國市場的策略選擇并沒有錯，只是美國聯(lián)邦醫(yī)療保險計劃（Medicare）給出的最終支付方案，成為了“壓死駱駝的最后一根稻草”。
今年1月，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）發(fā)布《關(guān)于Aduhelm是否納入美國醫(yī)?！返恼髑笠庖姴莅浮?/div>
Medicare主要覆蓋群體為65歲以上的美國人以及低于不足65歲的殘障人士。能否順利進(jìn)入聯(lián)邦醫(yī)療保險的支付清單，對于Aduhelm提升美國市場銷售情況至關(guān)重要。
當(dāng)時，Michel Vounatsos在一次聲明中也提到關(guān)于Medicare 的醫(yī)保覆蓋的觀點(diǎn)，他認(rèn)為這對于阿爾茨海默病而言是一個關(guān)鍵時刻，希望能夠促進(jìn)患者獲得這些創(chuàng)新的阿爾茨海默治療藥物。
渤健方面很可能對于醫(yī)保支付的決策預(yù)期過于樂觀了。
今年4月，美國醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（CMS）做出了最終決定，將Aduhelm的醫(yī)保覆蓋范圍嚴(yán)格限制在“參與臨床試驗(yàn)的患者之內(nèi)”，而且CMS還要求，臨床試驗(yàn)中患者的多樣性必須要能代表美國AD患者的人群特征。
據(jù)《紐約時報》報道，CMS工作人員在一份聲明中表示，CMS有責(zé)任確保Medicare的參保人能夠公平公正地獲得合理且必要的治療。“通過這一決定，我們可以讓參保人快速獲得FDA認(rèn)定具有臨床效益的藥物，并鼓勵生產(chǎn)商和試驗(yàn)管理者確保臨床試驗(yàn)要覆蓋不同種族。”
事實(shí)上，在Aduhelm前，Medicare從未要求過參保者參加美國FDA已批準(zhǔn)藥物的臨床試驗(yàn)。美國市場人士預(yù)期，由于醫(yī)保支付對Aduhelm做出了限制，未來幾年內(nèi)可能最多只有2000名患者能夠使用Aduhelm進(jìn)行治療。
此前，行業(yè)已有分析觀點(diǎn)認(rèn)為，CMS的醫(yī)保限制決定很可能直接宣告Aduhelm的商業(yè)化路徑受阻，并可能加速渤健轉(zhuǎn)而研發(fā)其他阿爾茨海默病新藥。
這一判斷，現(xiàn)在看來，一語成讖。
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