3月31日，國家藥監(jiān)局綜合司公開征求《藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）》意見。
意見指出，為貫徹實施《中華人民共和國藥品管理法》《中華人民共和國疫苗管理法》，全面落實藥品上市許可持有人對藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、使用全過程中藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性的主體責任，進一步規(guī)范對藥品上市許可持有人的監(jiān)督檢查工作，國家藥監(jiān)局組織起草了《藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）》，現(xiàn)向社會公開征求意見。
附件：
藥品上市許可持有人檢查要點（征求意見稿）
為強化藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人）的監(jiān)督管理，監(jiān)督持有人依法履行藥品全生命周期的質(zhì)量管理責任，進一步規(guī)范持有人監(jiān)督檢查工作，依據(jù)《藥品管理法》《疫苗管理法》《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等，制定本檢查要點。
一、適用范圍
本檢查要點適用于對委托生產(chǎn)藥品的境內(nèi)持有人的監(jiān)督檢查。對于境內(nèi)自行生產(chǎn)藥品的持有人，依照法律、法規(guī)、規(guī)章及規(guī)范的要求，同時參照本檢查要點有關要求開展監(jiān)督檢查。
二、檢查內(nèi)容
（一）總體要求
1.（持有人總體要求）持有人應當建立覆蓋藥品研制、生產(chǎn)、銷售、使用全過程的質(zhì)量保證體系，持續(xù)強化的質(zhì)量控制和質(zhì)量保證能力，依法對藥品研制、生產(chǎn)、銷售、使用全過程的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負責。
2.（上市放行要求）持有人負責藥品的上市放行，應當建立藥品上市放行管理規(guī)程，審核受托生產(chǎn)企業(yè)制定的產(chǎn)品出廠放行規(guī)程，明確產(chǎn)品的上市放行標準，對受托生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的藥品以及藥品生產(chǎn)記錄、檢驗記錄、偏差調(diào)查等進行審核，符合有關規(guī)定的，經(jīng)質(zhì)量受權人簽字后方可放行上市。
3.（委托生產(chǎn)管理要求）持有人應當與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂委托合同和質(zhì)量協(xié)議，落實《藥品管理法》規(guī)定的法律義務和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范等規(guī)定的各項質(zhì)量管理要求。
4.（追溯管理要求）持有人應當建立藥品追溯體系，落實藥品追溯制度，按照規(guī)定提供追溯信息；在銷售藥品時，向下游企業(yè)或者醫(yī)療機構提供相關追溯信息，實現(xiàn)藥品全過程可追溯。
5.（藥物警戒要求）持有人應當建立并完善藥物警戒體系，規(guī)范開展藥物警戒活動。持有人委托第三方機構開展藥物警戒活動的，應當對受托方的藥物警戒能力進行審核，確保落實藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范及相關法規(guī)要求。
?。ǘC構和人員
6.（機構設置）持有人應當設立職責清晰的管理部門，配備與其委托生產(chǎn)藥品規(guī)模相匹配的管理人員。應當有組織機構圖，設立的管理部門應當明確藥品研發(fā)管理、生產(chǎn)管理、質(zhì)量管理、銷售管理、儲運管理、藥物警戒、上市后研究等職責，并符合相關技術規(guī)范的要求。其中，質(zhì)量管理部門應當獨立設置，履行質(zhì)量管理的職責。質(zhì)量管理部門應當參與所有與質(zhì)量有關的活動，負責審核所有與藥品生產(chǎn)、經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范有關的文件。質(zhì)量管理部門不得將職責委托給其他部門。
7.（關鍵人員）持有人的企業(yè)負責人、質(zhì)量負責人、質(zhì)量受權人、生產(chǎn)負責人、藥物警戒負責人應當為企業(yè)全職人員，資質(zhì)條件和職責應當符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范等要求。
質(zhì)量負責人全面負責藥品全過程質(zhì)量管理工作，建立質(zhì)量管理部門和質(zhì)量保證體系，獨立履行職責，確保質(zhì)量管理部門有效運行。質(zhì)量受權人主要負責藥品放行，應當獨立履行職責，確保每批已放行藥品的生產(chǎn)、檢驗均符合相關法規(guī)和藥品注冊管理要求。
8.（崗位職責）組織機構中的各崗位職責應當覆蓋藥品法律法規(guī)規(guī)定的持有人應當履行的所有義務和責任，不得遺漏，并確保職責有效落實；部門和人員應當準確理解崗位職責，接受必要的培訓，包括崗前培訓和繼續(xù)培訓。
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9.（確認設施設備）持有人應當確認受托生產(chǎn)企業(yè)的廠房設施、設備等生產(chǎn)條件和能力滿足委托生產(chǎn)品種生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準的要求。
10.（生產(chǎn)過程監(jiān)督）持有人應當對委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)過程進行指導和必要的監(jiān)督，確保受托生產(chǎn)企業(yè)能夠按照注冊工藝穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的藥品。
11.（工藝驗證）持有人應當對受托生產(chǎn)企業(yè)的藥品工藝驗證、持續(xù)工藝確認等活動進行審核，確保產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量處于受控狀態(tài)。
12.（現(xiàn)場審核）持有人應當基于風險制定受托生產(chǎn)企業(yè)現(xiàn)場審核周期，定期對受托生產(chǎn)企業(yè)進行審核，對無菌藥品等高風險品種的受托生產(chǎn)企業(yè)應當增加現(xiàn)場審核頻次，以及持續(xù)保障藥品質(zhì)量安全的文件體系。
13.（審核工藝規(guī)程等）持有人應當審核受托生產(chǎn)企業(yè)建立的生產(chǎn)工藝規(guī)程、產(chǎn)品關鍵質(zhì)量屬性、關鍵工藝控制參數(shù)、中間產(chǎn)品和成品質(zhì)量標準等質(zhì)量文件，確保符合要求。
14.（產(chǎn)品信息規(guī)則）持有人應當制定或者確認受托生產(chǎn)企業(yè)關于生產(chǎn)藥品的產(chǎn)品批號、生產(chǎn)日期、有效期的編制及管理規(guī)則，與質(zhì)量協(xié)議或者受托生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系文件要求一致。
15.（共線評估）持有人應當對受托生產(chǎn)企業(yè)共線生產(chǎn)風險控制措施的有效性進行定期審核，若共線生產(chǎn)品種發(fā)生變更，需重新進行風險評估。
16.（返工和回收）持有人應當確認受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)藥品的返工和回收的管理程序，對受托產(chǎn)品的返工和回收進行書面批準，受托生產(chǎn)企業(yè)應當如實詳細記錄相關活動，并將其作為批記錄的一部分。
17.（說明書和標簽）持有人應當規(guī)定藥品說明書和標簽的印刷、驗收、使用和處理流程。由受托生產(chǎn)企業(yè)進行藥品說明書和標簽采購或自行打印的，持有人應當確認受托生產(chǎn)企業(yè)建立的相關操作規(guī)程，定期審核受托生產(chǎn)企業(yè)對文件規(guī)定要求的執(zhí)行情況，確保藥品說明書和標簽的來源、印刷、使用準確無誤，正規(guī)合法。
18.（儲存條件）持有人應當審核委托生產(chǎn)藥品的儲存是否符合產(chǎn)品儲存條件的要求，并應定期審核受托生產(chǎn)企業(yè)的儲存管理情況，確保在儲存過程中防止混淆、差錯、污染和交叉污染的措施安全有效。
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19.（物料供應商）持有人應當建立物料供應商管理制度和管理檔案，將合格供應商目錄提供給受托生產(chǎn)企業(yè)，經(jīng)受托生產(chǎn)企業(yè)審核后，納入受托生產(chǎn)企業(yè)合格供應商目錄。
持有人應當對物料供應商進行審核和管理，定期對供應商進行質(zhì)量體系進行評估，對關鍵物料供應商進行現(xiàn)場審核。持有人可以自行或者委托受托生產(chǎn)企業(yè)定期對供應商進行質(zhì)量評估、以及聯(lián)合開展對主要物料供應商的現(xiàn)場審核，并將質(zhì)量評估報告納入供應商管理檔案。
20.（物料驗收）持有人應當明確物料的質(zhì)量標準，與受托生產(chǎn)企業(yè)通過協(xié)議明確物料采購、驗收、取樣、留樣、檢驗、放行、儲存等的責任方。
21.（儲存運輸責任）持有人應當與受托生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定生產(chǎn)物料儲存、運輸?shù)呢熑畏?，并明確有關職責，確保生產(chǎn)物料在儲存、運輸過程中物料的質(zhì)量可控性和可追溯性。
22.（物料處理）持有人應當嚴格管理委托生產(chǎn)藥品的剩余物料。對于委托生產(chǎn)藥品的剩余、過期或者準備廢棄的等不再用于生產(chǎn)的原輔料、包裝材料以及藥品說明書和標簽的處理，持有人應當審核批準，受托生產(chǎn)企業(yè)應將處理記錄的原件或者復印件（掃描件）交持有人留存。
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23.（體系審核）持有人應當對受托生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系運行情況進行定期審核，確保其生產(chǎn)條件、技術水平和質(zhì)量管理持續(xù)符合委托生產(chǎn)藥品的質(zhì)量要求和相關法規(guī)要求。
24.（檢驗）持有人自行檢驗的，應當具備與檢驗原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、成品相適應且符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求的質(zhì)量控制實驗室和檢驗人員。
持有人委托受托生產(chǎn)企業(yè)進行原輔料、包裝材料和中間產(chǎn)品檢驗的，應當在質(zhì)量協(xié)議中予以明確，并納入到受托生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系中。持有人應當確認受托生產(chǎn)企業(yè)相關的檢驗管理、操作規(guī)程，審核檢驗報告書。成品必須由受托生產(chǎn)企業(yè)按照注冊批準的方法進行全項檢驗。
持有人委托第三方檢驗個別項目的，應當對擬受托檢驗單位進行資質(zhì)審查和檢驗能力評估，符合要求的簽訂委托檢驗協(xié)議，明確委托項目、委托周期、雙方責任與義務及相關技術事項。委托檢驗期間，持有人應當加強對受托檢驗單位的審計監(jiān)督。受托檢驗單位不得再次委托外部檢驗。第三方應當接受藥品監(jiān)督管理部門的延伸檢查。
25.（檢驗方法）原輔料、包裝材料和中間產(chǎn)品的檢驗需要進行檢驗方法轉移或確認的，持有人應當審核確認并批準相應的方案和報告。
26.（穩(wěn)定性考察）持有人應當明確藥品留樣和持續(xù)穩(wěn)定性考察的內(nèi)容；委托受托生產(chǎn)企業(yè)進行持續(xù)穩(wěn)定性考察的，受托生產(chǎn)企業(yè)應當將穩(wěn)定性考察計劃、數(shù)據(jù)和評價結果及時告知持有人，穩(wěn)定性發(fā)生不良趨勢時應配合持有人開展調(diào)查。評價應當包括與歷史批次（含注冊申報批次、其他受托方生產(chǎn)批次等）的數(shù)據(jù)對比和分析，以便及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢。
27.（記錄審核）持有人應當審核受托生產(chǎn)企業(yè)出廠放行的產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、檢驗報告書和偏差處理等相關記錄，符合上市放行標準的，經(jīng)質(zhì)量受權人批準后予以上市放行。持有人的上市放行職責不得委托給受托生產(chǎn)企業(yè)。
28.（偏差與糾正預防）持有人應當建立偏差管理制度、糾正預防措施管理制度，全面評估變更與偏差的影響，實行分類分級管理。持有人應當按照變更技術要求，建立藥品上市后變更控制體系，履行變更管理責任。
持有人應當對委托生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)、檢驗過程中出現(xiàn)的重大偏差進行評估、調(diào)查處理，并審核受托生產(chǎn)企業(yè)采取的措施，最終批準重大偏差的關閉；中等偏差可以由持有人通過審核的形式對受托生產(chǎn)企業(yè)的處置措施進行確認，存有異議的，應當與受托生產(chǎn)企業(yè)溝通，形成一致意見后進行關閉，如不能形成一致意見，應當以持有人處置意見為準，并將受托人處置意見記錄在偏差管理文件中；微小偏差可以由受托生產(chǎn)企業(yè)進行處理、關閉，但當持有人提出異議時，委托雙方應當充分溝通，必要時重新啟動偏差調(diào)查。
29.（自檢）持有人應當每年進行自檢，評估對委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量保證措施的有效性，提出必要的糾正和預防措施。自檢應當有計劃、完整的記錄和評價報告，持有人對受托生產(chǎn)企業(yè)開展質(zhì)量審計的有關情況，應當納入評價報告。評價報告中應當有結論和提出糾正與預防措施的建議，并由質(zhì)量負責人簽字確認。
30.（質(zhì)量回顧）持有人應當每年按照品種開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析、記錄，應當要求受托生產(chǎn)企業(yè)提供全面、真實的數(shù)據(jù)，分析應當科學、客觀。由受托生產(chǎn)企業(yè)開展質(zhì)量回顧分析的，應在質(zhì)量協(xié)議中明確規(guī)定受托生產(chǎn)企業(yè)按照GMP要求進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，分析報告應經(jīng)持有人審核批準。
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31.（技術資料）持有人應當按照質(zhì)量協(xié)議的要求向受托生產(chǎn)企業(yè)提供必要的技術資料，對受托生產(chǎn)企業(yè)制定或者修訂的委托生產(chǎn)技術文件進行審核并批準。委托雙方技術資料或者生產(chǎn)技術文件的管理要求應當在質(zhì)量協(xié)議中予以明確。
32.（文件體系）持有人應當建立保證藥品全生命周期主體責任的規(guī)章制度。委托其他企業(yè)進行藥品生產(chǎn)、銷售相關活動（包括藥品儲存、運輸）的，相關制度應當與受托企業(yè)的質(zhì)量管理體系文件有效銜接，并按照規(guī)定形成相關記錄或報告。包括但不限于：
?。?）藥品生產(chǎn)場地管理文件；
?。?）委托協(xié)議和質(zhì)量協(xié)議；
?。?）持有人對受托企業(yè)的審核程序、現(xiàn)場審核報告及記錄；
?。?）研制、生產(chǎn)、銷售監(jiān)督管理程序與記錄。
?。?）藥品質(zhì)量回顧分析制度及藥品質(zhì)量回顧分析報告；
?。?）藥品生產(chǎn)工藝規(guī)程、空白批生產(chǎn)記錄、質(zhì)量標準及檢測程序；
?。?）受托生產(chǎn)企業(yè)共線生產(chǎn)藥品列表及風險評估報告（或關于避免污染及交叉污染的相關程序與記錄/報告）；
?。?）藥品偏差、變更控制、自檢、不合格品處理、糾正與預防措施、質(zhì)量投訴、退貨、召回、物料與產(chǎn)品、確認與驗證、穩(wěn)定性試驗、數(shù)據(jù)可靠性、培訓、員工健康、上市放行、追溯等管理程序及記錄；
（9）生產(chǎn)關鍵物料合格供應商名單；
?。?0）質(zhì)量信息溝通及處置的規(guī)定與溝通記錄；
?。?1）藥品安全事件處置方案與培訓、演練記錄；
（12）藥物警戒管理程序與記錄；
?。?3）藥品年度報告管理程序與記錄；
?。?4）藥品上市后風險管理計劃與記錄；
（15）短缺藥品停產(chǎn)報告管理程序與記錄（針對短缺藥品的持有人）。
33.（文件管理程序）持有人應當建立有效的文件與記錄管理程序，確保：
?。?）有指定人員負責文件的起草、修訂、審核、批準、替換或撤銷、復制、保管和銷毀；
?。?）文件編號及版本控制能夠保證文件的有效性及可溯性；
?。?）對文件進行定期審核，保證其適用性；
?。?）所有涉及委托生產(chǎn)、銷售行為的關鍵文件變更，均能夠與相關受托企業(yè)及時相互通報。
34.（記錄要求）持有人應當確保所有質(zhì)量文件和記錄真實、可靠、可追溯，包括紙質(zhì)記錄、電子數(shù)據(jù)等。若使用電子數(shù)據(jù)記錄的，持有人與受托生產(chǎn)企業(yè)應當制定電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的管理和操作規(guī)程，明確電子文檔的保存方式、采集職責、操作權限和異常情況處理辦法。
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35.（委托銷售）持有人委托銷售的，應當對受托方的資質(zhì)、儲存、運輸、管理等藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范符合性進行評估，簽訂委托合同和質(zhì)量協(xié)議，確保委托銷售過程符合藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范要求，并對受托方銷售藥品過程進行監(jiān)督。應當與受托方約定并監(jiān)督其履行藥品追溯碼的掃碼等責任，按照規(guī)定提供完整、準確的數(shù)據(jù)。
36.（委托儲存運輸）持有人委托儲存、運輸藥品的，應當對受托方的質(zhì)量保證能力和風險管理能力進行評估，與其簽訂委托協(xié)議，約定藥品質(zhì)量責任、操作規(guī)程等內(nèi)容，并對受托方進行指導和監(jiān)督，確保儲存、運輸過程符合藥品經(jīng)營質(zhì)量管理規(guī)范和藥品的貯藏條件要求。持有人可利用信息化手段，確保有冷鏈要求的藥品儲運符合相關規(guī)定。
37.（召回）持有人應當制定藥品召回管理程序。需要進行藥品召回時，持有人負責召回工作，有關受托方應當配合。
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38.（風險管理）持有人應當制定藥品上市后風險管理計劃，開展藥品安全性和有效性研究，并根據(jù)有關數(shù)據(jù)及時備案或者提出修訂說明書的補充申請，不斷更新完善說明書和標簽。
39.（上市后研究）藥品注冊證書及附件要求持有人在藥品上市后開展相關研究工作的，持有人應當在規(guī)定時限內(nèi)完成并按照要求提出補充申請、備案或者報告。對于附條件批準的藥品，持有人應當采取相應措施，并在規(guī)定期限內(nèi)按照要求完成相關研究，以補充申請方式申報。
40.（變更與再注冊）委托生產(chǎn)藥品涉及的供應商、關鍵設施設備、工藝參數(shù)或生產(chǎn)工藝等發(fā)生變更的，持有人應當按照已上市藥品變更研究技術指導原則，聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)開展相關研究、評估和必要的驗證。并根據(jù)變更的類別和要求，按照審批、備案和年度報告的要求進行管理。持有人應當按期履行藥品再注冊手續(xù)。
41.（安全事件處置方案）持有人應當建立藥品安全事件處置方案，覆蓋監(jiān)測預警、應急啟動、溝通報告、物料封存、停售召回、停產(chǎn)調(diào)查、傷害賠付、輿情應對、糾正預防、應急終止等方面內(nèi)容，并會同受托生產(chǎn)企業(yè)組織開展培訓和必要的應急演練，形成培訓和演練記錄。委托生產(chǎn)藥品是無菌藥品等高風險藥品或集采中選藥品等重點品種的，應當每年開展一次應急演練。
42.（溝通機制）持有人應當建立與受托方的全面溝通機制，明確相互溝通的信息種類、溝通方式和時限，確保委托生產(chǎn)期間所有涉及委托生產(chǎn)藥品質(zhì)量的各類信息得到及時、充分地共享和研判，有效防控因未有效溝通而產(chǎn)生的質(zhì)量風險與合規(guī)風險。
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43.（疫苗委托生產(chǎn)）疫苗上市許可持有人應當具備疫苗生產(chǎn)能力。經(jīng)國務院藥品監(jiān)督管理部門批準委托生產(chǎn)的，持有人也應當同時開展疫苗生產(chǎn)活動，不得停產(chǎn)。
44.（疫苗銷售管理）疫苗上市許可持有人在銷售疫苗時，應當提供加蓋其印章的批簽發(fā)證明復印件或者電子文件；銷售進口疫苗的，還應當提供加蓋其印章的進口藥品通關單復印件或者電子文件。
45.（疫苗風險控制）疫苗上市許可持有人應當設立專門機構，配備專職人員，主動收集、跟蹤分析疑似預防接種異常反應，及時采取風險控制措施。
46.（疫苗責任強制保險和停產(chǎn)報告）疫苗上市許可持有人應當按照規(guī)定投保疫苗責任強制保險。停止疫苗生產(chǎn)的，應當及時向國務院藥品監(jiān)督管理部門或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門報告。
47.（疫苗信息公開）疫苗上市許可持有人應當按規(guī)定建立信息公開制度，制定疫苗安全事件處置方案。
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48.（短缺藥品停產(chǎn)報告）對列入國家短缺藥品清單的藥品，持有人應當建立短缺藥品停產(chǎn)報告制度，并在計劃停產(chǎn)實施六個月前或非預期停產(chǎn)后三日內(nèi)，按照規(guī)定向省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門報告，必要時向國家藥品監(jiān)督管理局報告。
49.（年度報告）藥品上市許可持有人應當建立年度報告制度，每年將藥品生產(chǎn)銷售、上市后研究、風險管理等情況按照規(guī)定向省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門報告。疫苗上市許可持有人應當按照規(guī)定向國家藥品監(jiān)督管理局進行年度報告。
50.（責任賠償）持有人應當具備法律要求的責任賠償能力，建立責任賠償?shù)南嚓P管理程序和制度，實行賠償首負責任制。責任賠償能力應當與產(chǎn)品的風險程度、市場規(guī)模和侵權損害人身傷殘賠償標準等因素相匹配。持有人應當具有責任賠償能力相關證明或者相應的保險購買意向書、商業(yè)保險購買合同等。
