我國創(chuàng)新藥經(jīng)過短短幾年的蓬勃發(fā)展，極大展示了中國制藥行業(yè)的創(chuàng)新潛力。根據(jù)GBI數(shù)據(jù)，目前我國大約60-70家本土生物科技公司已在歐美為主的國際市場進(jìn)行中長期臨床研發(fā)和商業(yè)化發(fā)展布局，包括百濟(jì)，信達(dá)，榮昌，君實(shí)和諾誠健華等。國際經(jīng)驗(yàn)表明，沒有國際市場支撐，任何國家的一款高價(jià)值創(chuàng)新藥很難實(shí)現(xiàn)規(guī)模效益并發(fā)展壯大。

 

　　中國生物科技企業(yè)如何走出國門，融入世界前沿科技，掌握國際游戲規(guī)則，參與國際競爭，我們可能還有較長一段路要走，很多需要學(xué)習(xí)的地方。

 

　　本文嘗試討論中國生物科技企業(yè)出海方向，結(jié)合近期信達(dá)的美國FDA申報(bào)失利情況，筆者提出幾點(diǎn)體會，希望帶來一些啟示。

 

　　第一，我國生物科技企業(yè)出海，策略是避免同質(zhì)化競爭，首先是臨床優(yōu)勢，然后是價(jià)格優(yōu)勢。

 

　　今天，全球依然缺少像丙肝抗病毒小分子藥物，能夠治愈一些疾病，具有較高臨床價(jià)值，有顯著臨床差異化的創(chuàng)新藥，尤其是解決人類未滿足需求創(chuàng)新藥品。突破性創(chuàng)新藥就像稀缺物質(zhì)（scarcity commodity），越稀缺，價(jià)值就越高，價(jià)格就越貴。

 

　　根據(jù)FDA一份報(bào)告1，目前傳統(tǒng)小分子藥物療效有限。我們在眾多領(lǐng)域還有未滿足的治療需求，眾多疾病有效治愈率低，需要通過研發(fā)產(chǎn)生突破性技術(shù)創(chuàng)新。例如，無效治愈率在憂郁癥為38%，哮喘為40%，心率不正為40%，糖尿病為43%， 偏頭痛為48%，關(guān)節(jié)炎為50%，骨質(zhì)疏松癥為52%， 老年癡呆癥為70%，腫瘤為75%。這些疾病無法治愈嚴(yán)重影響患者生活，危及生命，影響人類健康。

 

　　第二，我國生物科技企業(yè)走國際化道路，價(jià)格優(yōu)勢也很重要。

 

　　今天，全球面臨醫(yī)療衛(wèi)生開支快速上漲趨勢的共同挑戰(zhàn)，美國也不例外。2000年中期以來，歐美國家醫(yī)療技術(shù)（Advanced therapies）快速出現(xiàn)和有限醫(yī)療資源支付的矛盾開始變得明顯。

 

　　2019年OECD報(bào)告預(yù)測2，未來15年，幾乎每一個(gè)OECD國家的醫(yī)療衛(wèi)生開支增長率將超過GDP增長率，OECD醫(yī)療衛(wèi)生開支占GDP比重從2019年的平均8.8%上升到2030年的平均10.2%。

 

　　美國是創(chuàng)新藥強(qiáng)國并擁有全球最先進(jìn)的醫(yī)療技術(shù)，同時(shí)也是醫(yī)療衛(wèi)生開支占GDP比重最大的國家，2018年為16.9%，到2030年美國醫(yī)療衛(wèi)生開支占GDP比重將達(dá)到20%。醫(yī)療衛(wèi)生開支高速上漲已經(jīng)對各國醫(yī)療系統(tǒng)造成巨大支付壓力，加上2020年以來新冠疫情持續(xù)反復(fù)，加劇全球經(jīng)濟(jì)下滑，醫(yī)療資源更為緊張。在全球擁抱醫(yī)療創(chuàng)新技術(shù)的同時(shí)，各國政府也在為高昂費(fèi)用發(fā)愁。尤其是突破性的創(chuàng)新藥，昂貴的支付費(fèi)用成了全球控費(fèi)的難題。

 

　　減少醫(yī)保支付壓力和患者負(fù)擔(dān)是共同的挑戰(zhàn)，近年來，歐美國家對昂貴突破性治療，上市時(shí)間短，療效有待進(jìn)一步證明的創(chuàng)新藥，多為罕見病和腫瘤藥品，采取創(chuàng)新準(zhǔn)入的方式，取得較好的效果。如對臨床亟需的創(chuàng)新藥，采用風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)醫(yī)保支付模式，根據(jù)真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)行降價(jià)評估和報(bào)銷決策，有些是按療效付費(fèi)協(xié)議，有些是財(cái)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)分擔(dān)，如量價(jià)掛鉤協(xié)議。

 

　　因此，只要是高質(zhì)量的創(chuàng)新藥品，又是臨床亟需，很難想象哪個(gè)國際市場會拒絕一款有突破性創(chuàng)新，對當(dāng)?shù)鼗颊攉@益巨大，加上價(jià)格優(yōu)勢的藥品，即在臨床優(yōu)勢的基礎(chǔ)上，價(jià)格優(yōu)勢可以促進(jìn)產(chǎn)品競爭優(yōu)勢最大化。

 

　　第三，贏得本國市場是國際化的基礎(chǔ)，只有自己足夠的強(qiáng)壯，才能經(jīng)受世界風(fēng)云變化。

 

　　1.本土市場表現(xiàn)會在國際市場有所聯(lián)動反應(yīng)。

 

　　在今天全球互聯(lián)網(wǎng)的高度信息化時(shí)代，醫(yī)藥全球市場變得更為聯(lián)動，藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在聯(lián)動，藥品價(jià)格也在聯(lián)動。如各國政府在制定本國新藥價(jià)格上，除了藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評估，更多開始采取全球市場參考價(jià)。此外，在北歐地區(qū)，通過國家聯(lián)盟，也開始聯(lián)動藥品經(jīng)濟(jì)學(xué)評估標(biāo)準(zhǔn)，通過聯(lián)合談判，統(tǒng)一醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)。

 

　　例如，F(xiàn)INOSE是由芬蘭、挪威和瑞典之間的HTA合作網(wǎng)絡(luò)。實(shí)際上，合作意味著這三個(gè)機(jī)構(gòu)將為新上市藥品撰寫聯(lián)合評估報(bào)告，其中包括相關(guān)的臨床和健康經(jīng)濟(jì)評估。如果EUnetHTA有可用的聯(lián)合相對有效性評估報(bào)告，可作為FINOSE的聯(lián)合健康經(jīng)濟(jì)分析的依據(jù)。

 

　　因此，任何市場的每一項(xiàng)新技術(shù)的研發(fā)進(jìn)展情況，同類競爭和同質(zhì)化程度情況，開展臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，數(shù)據(jù)質(zhì)量和統(tǒng)計(jì)方法的討論，以及醫(yī)保談判價(jià)格都會在國際市場引發(fā)關(guān)注和產(chǎn)生效應(yīng)（Chain Reaction）。

 

　　近兩年來，由于創(chuàng)新藥發(fā)展初期，創(chuàng)新藥在以license in為主導(dǎo)的同靶點(diǎn)同機(jī)制研發(fā)模式下，導(dǎo)致是低水平的研發(fā)，同質(zhì)化競爭和研發(fā)擁擠賽道，引發(fā)很多業(yè)界討論和反思。這些討論通過信息傳遞會產(chǎn)生全球效應(yīng)，不可避免對外部市場帶來擔(dān)心和信心不足。

 

　　2.在本土市場按國際最高標(biāo)準(zhǔn)要求，沒有次標(biāo)準(zhǔn)（sub-standard）。

 

　　任何有出海計(jì)劃的企業(yè)，在對待藥品研發(fā)的理念上，只有在本土市場按國際最高標(biāo)準(zhǔn)要求，做到100%全面，客觀和優(yōu)秀，才能在國際市場不被打折扣，不被困擾，因?yàn)榭茖W(xué)的標(biāo)準(zhǔn)只有一個(gè)，沒有sub-standard。只有按更高標(biāo)準(zhǔn)去做，只有久經(jīng)百煉的好藥，才能行萬里路。

 

　　3.本土創(chuàng)新生態(tài)頂層設(shè)計(jì)是創(chuàng)新突破和國際化的最大信心。

 

　　今后，企業(yè)在全球的國際化競爭策略一定是臨床和價(jià)格雙重優(yōu)勢競爭。第一，我國制藥創(chuàng)新程度大幅提升亟需解決的是加大政府對新靶點(diǎn)和新機(jī)制的基礎(chǔ)研究投入，落實(shí)創(chuàng)新激勵機(jī)制的實(shí)施。僅靠企業(yè)研發(fā)創(chuàng)新的激情和能力是不夠的，市場和技術(shù)推動政策改變是有限的。第二，僅靠各部委的努力也不夠，沒有形成國家頂層層面的行業(yè)發(fā)展目標(biāo)和策略；沒有政策之間合力，部委之間各項(xiàng)政策很難協(xié)調(diào)，共同支持創(chuàng)新藥發(fā)展具有挑戰(zhàn)。

 

　　4.本土價(jià)格不是越低越好，價(jià)格優(yōu)勢應(yīng)為合理的價(jià)格優(yōu)勢。

 

　　在臨床優(yōu)勢的基礎(chǔ)上，價(jià)格比競品低，同時(shí)取得optimal pricing，企業(yè)有足夠的利潤投入更創(chuàng)新的藥品研發(fā)。因?yàn)樾庐a(chǎn)品以過低的價(jià)格進(jìn)入國際市場，有時(shí)會讓第三方監(jiān)管機(jī)構(gòu)和社會產(chǎn)生一種對產(chǎn)品質(zhì)量和療效質(zhì)疑，也不是最合理的價(jià)格策略。

 

　　5.更高標(biāo)準(zhǔn)國際臨床試驗(yàn)需要更多回報(bào)和研發(fā)投入。

 

　　經(jīng)兩輪醫(yī)保談判，加上同類藥品激烈競爭，導(dǎo)致部分創(chuàng)新藥不斷降價(jià)，企業(yè)利潤不斷縮水。例如，我國PD-1同類藥品的價(jià)格大大低于國際同類品種。以百澤安和歐狄沃兩種PD-1單抗為例，中國的PD-1單抗百澤安價(jià)格上僅是主要?dú)W洲市場國際價(jià)格的18.07% （按單價(jià)/mg計(jì)算），年治療費(fèi)用是德國、日本、瑞士和法國同類適應(yīng)癥（尿路上皮癌，非小細(xì)胞肺癌）的9.33%、10.72%、9.00%、11.57%。

 

　　第三方數(shù)據(jù)顯示，每增加一個(gè)國際多中心新適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)，企業(yè)大約需要增加2億-3億美金的研發(fā)投入，尤其在國際市場，開展頭對頭臨床試驗(yàn)比較，耗資很大。這對剛剛起步的本土初創(chuàng)企業(yè)，在低價(jià)格的模式上發(fā)展將是艱難的，在這樣一場持久的馬拉松比賽，如何追趕，值得深思！

 

　　第四，時(shí)時(shí)關(guān)注國際市場特點(diǎn)和監(jiān)管趨勢復(fù)雜性，才能化挑戰(zhàn)為機(jī)會。

 

　　在關(guān)注和討論信達(dá)案例時(shí)，多數(shù)反饋這次失利對中國企業(yè)國際化道路是一次深刻的學(xué)習(xí)機(jī)會，筆者認(rèn)為除了提升自我研發(fā)水平，了解當(dāng)?shù)卣呷∠颍螒蛞?guī)則特點(diǎn)和監(jiān)管要求趨勢也同樣重要。以美國為例：

 

　　1.美國作為全球制藥創(chuàng)新大國，對本土創(chuàng)新藥的鼓勵和保護(hù)政策遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于任何國家。

 

　　80年代后期，美國創(chuàng)新地位逐步取代歐洲，成為世界創(chuàng)新藥大國，這也是為何每年57%的獲批新藥都來自美國，2020年，全球銷售最好的重磅藥品，15個(gè)來自美國制藥公司。同時(shí)，美國本土市場的銷售收入在15個(gè)重磅藥品中占比，至少在50%以上，多個(gè)重磅藥品在美國本土銷售額高達(dá)80%以上，美國市場利潤遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它市場。

 

　　2.美國創(chuàng)新保護(hù)的重要措施是允許企業(yè)自主定價(jià)，嚴(yán)格的專利保護(hù)制度，給予創(chuàng)新藥價(jià)格保護(hù)較長的生命周期。

 

　　但是，近幾年美國政府也為高昂處方藥費(fèi)用困擾，改革呼聲不斷。美國處方藥價(jià)格在過去10年提高4-5倍（包括應(yīng)對通貨膨脹的價(jià)格上漲），美國人均藥品消費(fèi)是OECD國家的兩倍。一些救命藥，如修美樂和丙肝藥品（丙通沙等）的價(jià)格高于其他國家。

 

　　為此，美國政府面臨壓力，尤其是美國老齡群體面臨納入Medicare處方藥的價(jià)格和藥費(fèi)的逐年上漲壓力。為此，美國聯(lián)邦政府收到多項(xiàng)不同改革方案，包括建議美國政府介入Medicare Part D的部分在市場銷售已久藥品，與藥企進(jìn)行價(jià)格談判，限制Medicare 個(gè)人自費(fèi)額度 （cap on out-of-pocket cost） ，取消藥品Rebate，降低list price 。長遠(yuǎn)建議也包括采取國際參考價(jià)， 參考?xì)W洲藥品價(jià)格，引進(jìn)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評估，改革美國專利制度，降低過度專利保護(hù)標(biāo)準(zhǔn)，減少專利藥品市場獨(dú)占期，促進(jìn)市場競爭，鼓勵仿制等措施。

 

　　3.美國藥品價(jià)格改革方案遲遲未出臺，重要原因之一在于美國部分國會議員提出過度談判降價(jià)不利企業(yè)發(fā)展。

 

　　一項(xiàng)在2020年由特朗普總統(tǒng)提議，拜登總統(tǒng)也反復(fù)支持的改革美國藥品價(jià)格總統(tǒng)行政命令（Presidential Executive Order）--允許美國Medicare代表政府與藥企談判，降低藥品價(jià)格。原計(jì)劃2021年底要形成法案， 但去年除了10月份修改新版外，目前最終改革方案遲遲未出臺。

 

　　根據(jù)2021年11月4日發(fā)表在“Forefront”Understanding The New Price Reform Deal”的一篇文章，文章提到美國藥品價(jià)格改革草案沒有暫時(shí)沒有納入President BidensBuild Back Better Agenda.文章中有一段重要的表述“In response to the concerns of some members of Congress about the impact drug price negotiation could have on the pharmaceutical industry， the new agreement’s negotiation provisions are narrower in ways that will decrease the potential impact of the negotiated agreement”。

 

　　文章特別提到，出于對美國創(chuàng)新保護(hù)，部分美國國會議員提出過度談判降價(jià)不利企業(yè)發(fā)展。同時(shí)，對剛剛上市不久的創(chuàng)新藥采取在發(fā)展早期避免談判降價(jià)的保護(hù)措施，如建議小分子藥品上市9年之后，和生物藥上市12年后才可以納入談判。談判重點(diǎn)藥品應(yīng)聚焦在市場銷售數(shù)十年，銷量大，沒有競品，或很少有競品的藥品（如Humira， Revlimid as post-exclusivity drugs）。

 

　　文章認(rèn)為，方案內(nèi)容修改后更為緩和的降價(jià)措施是來自美國各方壓力的一個(gè)妥協(xié)。其中，來自于藥品研發(fā)界呼吁保護(hù)研發(fā)和創(chuàng)新的聲音也很高。例如，代表全球先進(jìn)研發(fā)藥企的美國藥品研發(fā)和制造協(xié)會組織（PhRMA）提到：

 

　　“PhRMA concluded that H.R. 3 “could have devastating impacts on American patients， jobs and medical innovation.”

 

　　But PhRMA continues to criticize the scaled-down negotiated agreement on the grounds that “it will upend the same innovative ecosystem that brought us lifesaving vaccines” for COVID-19， threatening that it will leave “many patients facing a future with less access to medicines and fewer new treatments.”

 

　　由于修改后的方案（Scaled-down version）變更為更緩和降價(jià)措施，文章總結(jié)帶來的總體藥品降幅將大大減少（納入談判藥品數(shù)量減少）。

 

 

　　盡管多年來，美國創(chuàng)新藥政策對價(jià)格支持被認(rèn)為是直接導(dǎo)致藥品可負(fù)擔(dān)性的重要原因，常為美國公眾批評。美國大眾為創(chuàng)新付出的代價(jià)的結(jié)果，是支付比其它發(fā)達(dá)市場同類藥品高出2-3倍的價(jià)格。但是，由于是市場經(jīng)濟(jì)為主導(dǎo)的醫(yī)療體系，美國對創(chuàng)新保護(hù)和對價(jià)格的維護(hù)似乎還是趨于穩(wěn)定。對于創(chuàng)新藥，between access and innovation，美國在努力提高Access時(shí)，會盡量考慮保護(hù)創(chuàng)新和維護(hù)價(jià)格為主要目標(biāo)。

 

　　美國藥品價(jià)格改革依然錯綜復(fù)雜，最終改革方案如何，將影響世界新藥研發(fā)的進(jìn)程，也會影響中國藥企國際化的策略。

 

　　對中國企業(yè)出海，如僅僅以低價(jià)優(yōu)勢在臨床需求不大，或同類品種或同適應(yīng)癥較多的國際市場上競爭，需要提前關(guān)注國際監(jiān)管方的態(tài)度和支付意愿，特別需要關(guān)注低價(jià)格競爭將如何影響美國對創(chuàng)新保護(hù)和全球價(jià)格體系維護(hù)目標(biāo)。

 

　　我國創(chuàng)新藥發(fā)展類似其他行業(yè)走過的路，從借鑒、引進(jìn)學(xué)習(xí)、模仿，到本地化創(chuàng)新（Adaptive innovation），最后發(fā)展到突破性的原始創(chuàng)新（Disruptive innovation），是一個(gè)學(xué)習(xí)、探索和不斷發(fā)展壯大的過程。不論未來如何，中國創(chuàng)新藥要在國際市場崛起，只有突破現(xiàn)有創(chuàng)新發(fā)展觀念和支付模式，及時(shí)洞察和應(yīng)對國際挑戰(zhàn)，才能有所發(fā)展。一句話，只有通過創(chuàng)新才能順利出海，使得我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)更加強(qiáng)大起來。

 

　　1. US Food and Drug Administration， Paving the way for Personalized Medicine” FDA’s role in a new era of medical product development， October 2013.

 

　　2.OECD Health Policy Studies， Pharmaceutical Innovation and Access to Medicines （2018）

 

　　注：感謝Robert Mctiernan of GBI對本文提供文獻(xiàn)和數(shù)據(jù)支持。