由于擁有獨特的臨床優(yōu)勢，具有高技術(shù)壁壘、高附加值的特點，能在一定程度上避免企業(yè)間產(chǎn)品同質(zhì)化競爭，特殊注射劑目前已成為我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域創(chuàng)新研發(fā)的主流方向之一，尤其是長效緩釋注射劑，深受國內(nèi)相關(guān)企業(yè)的青睞。

 

　　特殊注射劑是一類復雜的載藥系統(tǒng)，包括微球、脂質(zhì)體、微乳、混懸性注射劑（納米顆粒、納米晶）。其中，微球由可降解高分子包裹藥物分子構(gòu)成，載藥微球可在幾周或幾個月時間內(nèi)以一定的速率釋放藥物；脂質(zhì)體由脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)構(gòu)成，具有獨特的釋藥機制，是一種良好的增溶手段，還具有潛在的緩釋或靶向特性；注射乳劑在制劑學上屬于亞微乳的范疇，研發(fā)起步較早，技術(shù)難度不大；混懸注射劑主要包括納米晶和納米顆粒等為主的一類特殊注射劑，具有出色的增溶和長效效果（詳見表）。

 

 

　　與普通注射劑相比，特殊注射劑具有明顯的臨床優(yōu)勢和市場優(yōu)勢。

 

　　具有靶向作用，減輕藥物的毒副作用

 

　　特殊注射劑能夠利用載體將藥物通過局部給藥或者通過全身的血液循環(huán)，選擇性地將藥物濃度集于靶組織、靶器官、靶細胞或者細胞類結(jié)構(gòu)中，進行靶向治療，在提高藥物生物利用度的同時，降低藥物可能對其他器官組織的傷害。例如，多柔比星脂質(zhì)體注射劑可顯著提高藥物療效并降低心臟毒性。

 

 

　　特殊注射劑可通過對載體的設(shè)計，控制藥物的釋放速率，實現(xiàn)藥物的速釋或緩釋，或者速釋緩釋相結(jié)合，減少血藥濃度波動，以使人體獲得平穩(wěn)有效的血藥濃度。在保證治療效果的同時，減少給藥次數(shù)，以提高患者的順應性。例如，帕利哌酮利用納米晶技術(shù)降低藥物溶解性，成為每6個月給藥1次的長效針劑。

 

 

　　企業(yè)可通過劑型改良和制劑技術(shù)改進，不斷迭代推出重磅特殊注射劑產(chǎn)品，持續(xù)占有市場份額，以避免原研產(chǎn)品專利到期帶來的巨大損失。例如，阿立哌唑從普通注射劑衍生出長效注射劑、前藥長效注射劑，延長了市場生命周期。

 

 

　　公開數(shù)據(jù)顯示，目前全球已有30多種特殊注射劑（脂質(zhì)體、微球、納米晶）獲批上市。雖然整體上市產(chǎn)品不多，但特殊注射劑市場規(guī)模極為可觀。

 

　　在脂質(zhì)體領(lǐng)域，全球共有10余款產(chǎn)品上市銷售（不含疫苗）。主要為伊立替康、多柔比星、長春新堿、紫杉醇等細胞毒性抗癌藥，兩性霉素B等抗真菌藥，以及布比卡因等麻醉鎮(zhèn)痛藥。現(xiàn)階段國內(nèi)市場僅有多柔比星、紫杉醇、兩性霉素B這3個國產(chǎn)化品種。其中，相比普通注射劑，多柔比星脂質(zhì)體注射劑占比持續(xù)提升，米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2019年我國公立醫(yī)療機構(gòu)終端鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液銷售額為34.13億元，同比增長28.24%，并以3.53%的市場份額在抗腫瘤藥TOP10品種中排名第八；紫杉醇脂質(zhì)體注射液為綠葉制藥自主研發(fā)的創(chuàng)新制劑。另外，當前恒瑞醫(yī)藥、石藥集團、綠葉制藥等國內(nèi)知名藥企的研發(fā)管線，已覆蓋伊立替康、布比卡因、米托蒽醌、表柔比星等脂質(zhì)體制劑。

 

　　目前，全球共有10余款微球制劑獲批上市。其中，基因泰克的生長激素和葛蘭素史克的阿巴瑞克產(chǎn)品已退市。我國已上市的微球產(chǎn)品有奧曲肽、亮丙瑞林、醋酸曲普瑞林、利培酮、艾塞那肽、雙羥萘酸曲普瑞林、蘭瑞肽等，但目前在國內(nèi)企業(yè)中，僅有博恩特的注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球、麗珠制藥的注射用醋酸亮丙瑞林微球，以及綠葉制藥的注射用利培酮微球兩大品種實現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)化。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2020年我國公立醫(yī)療機構(gòu)終端微球制劑合計銷售額為48.95億元，同比增長27.22%。其中，奧曲肽微球、亮丙瑞林微球增長率分別為88.16%、49.64%。目前，麗珠集團、綠葉制藥等公司均有多個在研的微球產(chǎn)品，部分產(chǎn)品已進入Ⅲ期臨床試驗，預計很快將進入商業(yè)化階段。

 

　　在納米晶領(lǐng)域，全球共有6款產(chǎn)品獲批上市，分別為雙羥萘酸奧氮平、棕櫚帕利哌酮酯、阿立哌唑（長效）、月桂酰阿立哌唑、丹曲林鈉和美洛昔康。其中，前4種均為治療精神分裂癥的長效制劑，近幾年在全球市場均有不錯表現(xiàn)。米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，棕櫚帕利哌酮酯長效注射劑2017年的銷售額為25.7億美元，現(xiàn)已成為全球最暢銷的緩釋注射劑。然而，我國除進口棕櫚帕利哌酮酯長效注射劑外，其他藥品的市場幾乎空白，未來仍有較大的開發(fā)空間?，F(xiàn)階段，齊魯制藥、圣兆藥業(yè)、湖南科倫已在布局注射用雙羥萘酸奧氮平和阿立哌唑長效肌肉注射劑的仿制藥開發(fā)。

 

 

　　特殊注射劑是研發(fā)的熱點領(lǐng)域之一，但目前全球僅有少數(shù)幾家企業(yè)能夠研發(fā)和生產(chǎn)特殊注射劑。

 

　　在藥學研究方面，對不同的應用，需采用個體化的處方或生產(chǎn)過程，并且需要保證生產(chǎn)過程和長期貯存過程中藥物的穩(wěn)定性；特殊注射劑多以無菌操作工藝生產(chǎn)，生產(chǎn)過程控制較普通注射劑更為嚴格，需要有相關(guān)制劑的技術(shù)平臺，并需要從物料源頭開始進行無菌控制。臨床方面，需要進行毒性和安全性評價的驗證，臨床試驗方案的設(shè)計需要根據(jù)自身制劑的特殊性進行多方面考慮。在產(chǎn)業(yè)化方面，對生產(chǎn)設(shè)備要求相對較高，無法標準化定制，受其制約，難以線性放大和大規(guī)模生產(chǎn)，導致成本過高。

 

　　另外，特殊注射劑的技術(shù)審評要求較高。2020年5月，國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布《化學藥品注射劑（特殊注射劑）仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價技術(shù)要求》，明確提出對于特殊注射劑，由于制劑特性的復雜性，應基于制劑特性和產(chǎn)品特征，采取逐步遞進的對比研究策略，通常首先開展受試制劑與參比制劑藥學及非臨床的比較研究，然后進行人體生物等效性（BE）研究，必要時開展進一步的臨床研究。另外，特殊注射劑一致性評價在按照技術(shù)要求開展藥學研究的同時，還需根據(jù)特殊注射劑特點，參照美國食品藥品管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布的特殊制劑相關(guān)技術(shù)要求，科學設(shè)計試驗。此外，改良型特殊注射劑尚無明確技術(shù)指導原則，各個國家和地區(qū)的非臨床和臨床研究要求基本基于個案分析和漸進式原則。

 

 

　　由于開發(fā)難度大、價格高等因素，目前特殊注射劑市場主要集中在美國、歐洲和日本，我國醫(yī)藥市場中，特殊注射劑尤其是技術(shù)壁壘更高的微球和注射混懸液等上市產(chǎn)品較少，但近幾年該領(lǐng)域國內(nèi)市場發(fā)展迅速，眾多企業(yè)紛紛布局，且正在從“仿制為主”向“仿創(chuàng)結(jié)合”路徑轉(zhuǎn)換。

 

 

　　圣兆藥業(yè)是一家致力于長效、緩釋、靶向制劑產(chǎn)品研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化的醫(yī)藥企業(yè)。該公司立足于長效緩釋制劑和靶向制劑兩大創(chuàng)新制劑領(lǐng)域，專注于以微球、微晶、脂質(zhì)體和緩釋植入劑為核心的高端復雜注射劑的開發(fā)及產(chǎn)業(yè)化，并組建了兩大先進劑型藥物研究平臺：一是長效緩釋制劑研究中心，主要進行長效緩釋微球制劑技術(shù)、非微球類長效緩釋制劑技術(shù)（納米或微米級難溶性藥物長效緩釋技術(shù)）的開發(fā)；二是靶向制劑研究中心，主要進行脂質(zhì)體技術(shù)、脂微球技術(shù)、納米粒技術(shù)的開發(fā)。其在研管線產(chǎn)品適應癥包括精神分裂癥、惡性腫瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、術(shù)后鎮(zhèn)痛以及糖尿病等重大疾病譜，其中進展較快的鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液、注射用利培酮微球和鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液已進入BE試驗階段。

 

 

　　綠葉制藥致力于創(chuàng)新藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售，聚焦中樞神經(jīng)、腫瘤、心血管等疾病領(lǐng)域，業(yè)務覆蓋全球80多個國家和地區(qū)。該公司在復雜注射劑領(lǐng)域已成功上市兩款產(chǎn)品，注射用紫杉醇脂質(zhì)體于2019年獲批上市，注射用利培酮微球于2021年獲批上市。該企業(yè)還有多款產(chǎn)品在研，包含1類新藥和2.2類改良型新藥：其自主研發(fā)的注射用醋酸戈舍瑞林緩釋微球已在我國完成治療前列腺癌的Ⅲ期臨床研究，并達到預設(shè)終點，即將申報上市，有望成為全球唯一的戈舍瑞林微球制劑；羅替戈汀微球同時在中美開展Ⅲ期臨床試驗；治療帕金森病的1類新藥羅替戈汀山崳酸酯緩釋微球已獲得臨床批件。

 

 

　　2013年1月，麗珠集團正式引進微球項目平臺，成立麗珠集團研究院化藥研究所微球室，2015年獲批建設(shè)長效微球技術(shù)國家地方聯(lián)合工程研究中心。該公司已上市產(chǎn)品注射用醋酸亮丙瑞林微球，主要用于治療子宮內(nèi)膜異位、子宮肌瘤，為我國最早上市的微釋球制劑之一?，F(xiàn)有在研項目7個，其中醋酸曲普瑞林微球（1個月緩釋）已完成Ⅲ期臨床試驗，正在進行上市申報，有望成為該公司第二個獲批上市的微球產(chǎn)品；注射用醋酸亮丙瑞林微球（3個月緩釋）已完成Ⅰ期臨床試驗，注射用阿立哌唑微球（1個月緩釋）、注射用紫杉醇聚合物膠束在開展Ⅰ期臨床試驗，注射用醋酸奧曲肽微球（1個月緩釋）已啟動BE試驗。