化學原料藥基于自身結(jié)構特點，理化性質(zhì)差異較大，進而對其穩(wěn)定性情況產(chǎn)生直接影響，原料藥包裝及貯藏條件的選擇，在原料藥工藝開發(fā)及注冊申報過程中顯得尤為重要，包裝及貯藏條件選擇的正確與否對原料藥穩(wěn)定性期間質(zhì)量變化情況以及有效期確定息息相關。 

 

為確保與開發(fā)原料藥相關聯(lián)制劑品種的安全、有效、質(zhì)量可控，本文旨在提供關于原料藥包裝及貯藏條件選擇的研發(fā)思路，希望在原料藥品種開發(fā)過程中起到一定指導作用。

 

包裝及貯藏條件選擇整體研究思路

對于仿制藥品種穩(wěn)定性研究，通過前期對擬開發(fā)原料藥品種基本信息進行調(diào)研（藥品說明書、藥品審評報告、專利文獻、專業(yè)數(shù)據(jù)庫及各國藥監(jiān)局網(wǎng)站等），可對其穩(wěn)定性情況進行初步了解，根據(jù)藥典及ICH Q1A-D指導原則等相關規(guī)定開展穩(wěn)定性試驗（影響因素、加速試驗、長期試驗）考察，積累試驗數(shù)據(jù)，針對具體穩(wěn)定性情況，選擇合適的包裝及貯藏條件。 

 

? 抗生素類藥物，普遍化學穩(wěn)定性較差，在類似品種開發(fā)過程中，對原料藥包裝及貯藏條件需重點關注。 

? 注射劑原料藥除有關物質(zhì)（降解雜質(zhì)）需重點關注外，性狀外觀、溶液澄清度與顏色、水分、晶型與晶癖等均需引起足夠重視。  

包裝及貯藏條件選擇具體研究思路

1、信息調(diào)研

獲取原料藥穩(wěn)定性信息、穩(wěn)定性考察方案、包材及貯藏條件等信息：

• IF文件（Drugfuture/PMDA官方網(wǎng)站/藥智數(shù)據(jù)庫等）； 

• 藥品說明書及審評報告（FDA/EMA/PMDA官網(wǎng)/藥智數(shù)據(jù)庫等）； 

• 各國藥典及進口注冊標準（Drugfuture/博普智庫/藥智數(shù)據(jù)庫/丁香園等）； 

• 包材信息（化工網(wǎng)站供貨商咨詢、CDE官網(wǎng)原輔包平臺登記信息藥包材登記數(shù)據(jù)、通過關系網(wǎng)咨詢有相同項目開發(fā)經(jīng)驗的外部人員或?qū)＜遥?/span>

2、原料藥穩(wěn)定性試驗設計

依據(jù)ICHQ1A-D指導原則、原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗指導原則等。

? 響原料藥穩(wěn)定性的因素：溫度、濕度、氧化、酸堿降解、光照等。

? 考察原料藥穩(wěn)定性的方式：影響因素、強制降解試驗、加速試驗、長期試驗、引濕性試驗等。

? 藥包材考察方案設計：根據(jù)原料藥對應的制劑劑型，針對性的設計包材考察廠家，并通過立項或開題階段信息調(diào)研，可以明確原料藥包裝形式，同步考慮到原料藥生產(chǎn)包裝的普適性及成本。

3、原料藥包材選擇

? 包裝：系指直接接觸原料藥的包裝材料或容器，例如“玻璃瓶、塑料瓶”。

? 原料藥常用內(nèi)包材：作為原料藥直接接觸的包材，主要有藥用低密聚乙烯袋，聚酯/鋁/聚乙烯藥用復合膜、袋，藥用鋁箔，玻璃瓶罐，藥用鋁瓶等。

? 原料藥常用外包材：主要作用為隔絕異物，粉層等，主要有鋁箔袋、紙板桶、橡膠桶等。

化學原料藥常用包裝材質(zhì)特點：

 ? 玻璃：玻璃具有能防潮、易密封、透明和化學性質(zhì)比較穩(wěn)定等優(yōu)點，但玻璃也有許多缺點，如較重、易碎，還可因受到水溶液的侵蝕而釋放出堿性物質(zhì)和不溶性脫片。一般為硬質(zhì)中性玻璃，在盛裝遇光易變質(zhì)的藥品時，應選用棕色玻璃制成的容器。

? 塑料：塑料具有包裝牢固、容易封口、色澤鮮艷、透明美觀、重量輕、攜帶方便、價格低廉等優(yōu)點。但是由于塑料在生產(chǎn)中常加入附加劑，如增塑劑、穩(wěn)定劑等，這些附加劑直接與藥品接觸可能與藥品發(fā)生化學反應，以致藥品質(zhì)量發(fā)生變化。塑料還具有透氣透光、易吸附等缺點，這些缺點均可加速藥品氧化變質(zhì)的速度，引起藥品變質(zhì)。

? 紙制品：紙制品的來源廣泛、成本較低、刷上防潮涂料后具有一定的防潮性能，包裝體積可按需要而制造，具有回收使用的價值，是當今使用最廣泛的包裝材料之一。缺點：強度低、易變形。

?金屬：常用的是黑鐵皮、鍍鋅鐵皮、馬口鐵、鋁箔等。該類包裝耐壓、密封、性能好，但是成本比較高。

? 木材：具有耐壓性能，是常用的外包裝材料，由于消耗森林資源，逐步被紙及塑料等材料代替。

? 復合材料：復合材料是包裝材料中的新秀，是用塑料、紙、鋁箔等進行多層復合而制成的包裝材料。常用的有紙-塑復合材料、鋁箔-聚乙烯復合材料、鋁箔-聚酯乙烯、聚四氟乙烯等。這些復合材料具有良好的機械強度、耐生物腐蝕性能、保持真空性能及抗壓性能等。

根據(jù)原料藥化學性質(zhì)穩(wěn)定性情況，包材選擇常規(guī)如下：

根據(jù)原料藥化學性質(zhì)穩(wěn)定性情況，包裝方式常規(guī)如下：

? 原料藥包材的選擇：需要根據(jù)原料藥的化學性質(zhì)、包裝的安全性、以及該包裝條件下能否保障原料藥的穩(wěn)定性綜合確定最終的包材。對于對濕度敏感原料藥一般會加裝干燥劑，對氧或二氧化碳等氣體敏感的原料藥會進行充氮或其他惰性氣體處理，對光敏感的原料藥不建議使用透光材料等。 

制劑品種包材的選擇要結(jié)合本身化學性質(zhì)，制劑劑型、包裝材料的性能、包材相容性等方面，原料藥品種發(fā)生包材相容性問題的可能性較低，更多的還是要考慮自身穩(wěn)定性情況及包材性能，量體裁衣，確定最終包裝形式。

4、原料藥貯藏條件選擇

原料藥貯藏的選擇需要根據(jù)實際樣品的吸濕性、是否易被氧化，光穩(wěn)定性情況，長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以及各國藥典貯藏條件綜合確定最終的注冊條件，對于化學仿制藥而言，其貯藏條件可通過前期調(diào)研獲取相關信息，最主要的還是要結(jié)合其本身穩(wěn)定性情況。 

中國藥典對于貯藏名詞術語的解釋：

各國藥典對于貯藏名詞術語的解釋：

標準溫度*：指當結(jié)果不一致時，應在標準溫度下進行試驗來判定最終結(jié)果

示例（Avibactam）

1、文獻解讀1

EMA Assessment report

性狀描述：阿維巴坦鈉為白色至淡黃色無水吸濕結(jié)晶性粉末，易溶于水。

包裝方式為：

? 包裝（第一層）：活性物質(zhì)裝入滅菌LDPD袋（我們認為是聚酯/低密度聚乙烯藥用復合膜、袋（PET/LDPE）），充氮；提供一個無菌屏障；（未明確是扎口還是封口）。

? 中層包裝（第二層）：第一層袋裝入鋁塑復合膜袋（我們認為是聚酯/鋁/聚乙烯藥用復合膜、袋或尼龍/鋁/聚乙烯干燥膜藥用復合膜、袋），充氮；提供了一個氣體、水分和光線的屏障；（未明確是扎口還是封口）。 

? 外包裝：兩個密封袋（系指內(nèi)包裝與中層包裝），然后封閉在第三層外部袋；僅僅用于一般處理保護；（明確了內(nèi)包裝、中層包裝與外包裝均為密封保存）。

穩(wěn)定性考察結(jié)果：阿維巴坦鈉采用商業(yè)化包裝在5℃、25℃/RH60%條件下放置36個月；在40℃/RH75%條件下放置6個月，對含量、有機雜質(zhì)（包括對映體）、水分、無菌、細菌內(nèi)毒素和多晶型進行考察。對本品進行光穩(wěn)定性測試，結(jié)果為阿維巴坦鈉對光照不敏感。 

穩(wěn)定性結(jié)果表明，提議的供應商生產(chǎn)的活性物質(zhì)足夠穩(wěn)定。

穩(wěn)定性結(jié)果證明在建議的容器中儲存在 25°C 或以下時建議的重新測試期為 36 個月。

穩(wěn)定性結(jié)果表明，阿維巴坦鈉在商業(yè)化包裝條件下足夠穩(wěn)定。穩(wěn)定性結(jié)果證明，在25°C或以下條件下保存，建議復試期為36個月。

2、文獻解讀2

FDA Chemistry Review

穩(wěn)定性考察結(jié)果：阿維巴坦鈉采用商業(yè)化包裝在25℃/RH60%條件下放置18個月；在40℃/RH75%條件下放置6個月進行考察。未能查詢到明確的包裝貯藏條件。

3、文獻解讀3

注射用頭孢他啶阿維巴坦鈉（思福妥/Zavicefta）原研進口說明書

貯藏條件為：避光，密閉，不超過30℃保存。 

綜上信息，根據(jù)上述文獻信息可知，本品有引濕性，對光不敏感，貯藏需要低溫密封保存，根據(jù)本品的性質(zhì)可推薦包裝貯藏如下：

? 內(nèi)包裝（第一層）：雙層藥用低密度聚乙烯袋，充氮，密封。

? 中層包裝（第二層）：鋁塑復合膜袋（聚酯/鋁/聚乙烯藥用復合膜），充氮，密封。

? 外包裝：紙板桶，密封。

結(jié)語

目前仿制藥申報對于貯藏條件一般尤以ICH各國藥典標準最嚴標準審批，包材選擇及包裝形式以滿足貯藏條件即可；另外在包材及包裝形式的選擇上需結(jié)合廠家的建議以及成本考慮，綜合選擇滿足藥品貯藏及審評要求即可。

 

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