對于原料藥性質(zhì)查詢，PMDA公布的原研IF文件，相對來說比較全面，其中包括：原料藥的外觀和性狀、溶解性、引濕性、穩(wěn)定性等重要信息。對于未在上市的品種，F(xiàn)DA公布的化學綜述和EMA審評報告中，也都會對原料藥的性質(zhì)進行簡單介紹。 

原料藥的粒徑是生物等效性一個重要因素，原研制劑開發(fā)過程中，是否需要控制原料藥粒徑呢？

以阿格列汀片和阿昔地尼片為例，進行闡述。 

 

阿格列汀片：

EMA阿格列汀審評報告，對原料藥粒徑進行了如下描述：“Although particle size has been shown not to influence exposure to alogliptin, specification were in place to control the particle size distribution of the active substance to ensure content uniformity”

譯文：“盡管阿格列汀原料藥粒徑不影響在體內(nèi)的暴露量，但原料藥的質(zhì)量標準依然對原料藥的粒度分布進行了控制，目的為保證含量均勻度的合格。”

阿格列汀的原料藥溶解性很好，且沒有pH依賴性，原研開發(fā)過程中對于原料藥依然做了控制，主要的目的為保證含量的均勻性。


阿昔替尼片：

阿昔替尼，F(xiàn)DA臨床藥理生化綜述中，公布了不同原料藥粒徑下的生物等效性試驗，數(shù)據(jù)結(jié)果如下：

 

上述臨床試驗研究中，研究了7µm和16µm不同粒徑原料藥對于餐后的藥動學的影響。雖考察的原料藥粒徑范圍較窄，但依然可知，采用較大的原料藥粒徑，在體內(nèi)的Cmax值較低。那此類品種，在開發(fā)過程中，我們需要重點關(guān)注原料藥粒徑對于吸收的影響，同時重點研究不同的粒徑對于各個介質(zhì)中溶出的影響。

 

對于原研制劑的處方組成，除了中國，相應的處方組成都會在說明書中查詢到，俄羅斯藥監(jiān)局還能夠查到處方組成的占比。EMA考慮到乳糖不耐受患者，一般會公布藥品中乳糖用量。 

雖一些品種能夠查詢到處方組成的占比，但由于輔料性質(zhì)不同、型號不同，處方開發(fā)過程中，根據(jù)處方特點，用量還需要進行相應的調(diào)整相應。

 

PMDA公布的原研IF文件中，查詢不到藥品的制備工藝。FDA/EMA/TGA審評報告中，可能對制備工藝進行簡單描述，但通常這樣的簡單描述，對于仿制藥的制備工藝選擇至關(guān)重要。 

以拉西地平片為例，進行闡述。

拉西地平片：

原研處方組成為一水乳糖、聚維酮（K30）、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂。熟悉制劑的人士，看到上述處方組成，推斷制備工藝可能為普通的濕法制粒。

原研制劑在各個國家審評報告中，未查詢到該工藝信息。然Double-e Pharma公布的審評報告中，工藝信息中提到：“As part of the manufacturing process development it was shown that during the manufacturing process the solid state of the drug substance changed from crystalline to non-crystalline(amorphous)”。

譯文：“制備工藝中，固體藥物結(jié)晶形式會從結(jié)晶態(tài)轉(zhuǎn)化為無定型態(tài)。”也就是原研制劑為了提高原料藥的溶解性，改變了原料藥晶型，并不是單純從處方組成中推斷出濕法制粒那么簡單。

對于難溶型原料藥，原研在開發(fā)過程中，通常會考慮提高原料藥的溶解性，因為只有藥物在體內(nèi)溶解后，才會發(fā)生藥物吸收的過程，從而達到藥效。提高難溶型藥物方法很多，如將瑞格列奈和葡甲胺成鹽、瑞戈非尼制備為無定型態(tài)等。如有原研專利，處方組成和制備工藝，也可以從原研專利中獲得有用信息。

 

項目開發(fā)過程中，制劑工作者查找文獻和資料，往往關(guān)注的是制劑的處方組成和工藝選擇，忽略了原研藥物的臨床研究。不能將原研藥物的藥學研究和臨床研究，進行有機的結(jié)合。 

筆者認為FDA綜述對于臨床研究公布的更為詳細，報告中會匯總原研開發(fā)過程中所進行的各種臨床試驗，包括不同劑型的藥動學研究；處方變化的生物等效性研究；食物對于藥物吸收的影響；不同人群吸收的影響等，下面以托莫西汀膠囊為例，解讀相關(guān)文獻。 

大小規(guī)格設計思路:

處方設計：6個規(guī)格，處方組成為預膠化淀粉和二甲硅油，處方中作用分別為稀釋劑和潤滑劑。5mg、10mg、18mg、25mg、40mg規(guī)格制劑，囊重相同，二甲硅油用量相同，用預膠化淀粉調(diào)整不同規(guī)格。60mg規(guī)格囊重為310mg。

溶出曲線：原研制劑研究了0.1N鹽酸、pH4.5和pH6.8介質(zhì)緩沖鹽，每個規(guī)格與40mg規(guī)格進行了溶出對比，在0.1N鹽酸、pH4.5緩沖介質(zhì)中，大小規(guī)格均為非常快速溶出，無需對比f2，但在pH6.8介質(zhì)中，大規(guī)格制劑與小規(guī)格制劑不相似。

基于不同規(guī)格溶出曲線，原文中寫道“This difference is not judged to have considerable impact on drug absorption”譯文“經(jīng)判斷這種差異，對于藥物吸收沒有影響”。且原研在開發(fā)過程中，對比了1片40mg與2片20mg的生物等效性，生物等效且藥動學參數(shù)與規(guī)格呈線性。

從上述原研研究結(jié)果可知，本品種應重點關(guān)注，大小規(guī)格在pH6.8介質(zhì)中溶出擬合問題，如大小規(guī)格溶出不能擬合，我們也可以采用原研的研究結(jié)果，作為豁免小規(guī)格有力的依據(jù)。

 

相對生物利用度:
原研開發(fā)過程中，溶液劑、片劑和膠囊劑的生物等效性試驗，結(jié)果如下：

 

上述結(jié)果可知，40mg的溶液劑和2片20mg膠囊劑生物等效，但40mg的片劑分別和40mg的溶液劑膠囊劑生物不等效，片劑的Cmax較溶液劑和膠囊劑偏慢。 

雖溶液劑和膠囊劑進入體內(nèi)，藥物進入體內(nèi)溶解不同，但由于該原料藥的高溶解性，兩種不同制劑依然能夠生物等效。 

基于上述結(jié)果，如自制品溶出曲線，較參比制劑偏快，生物等效性風險可能會較低。從對不同劑型數(shù)據(jù)分析，能夠指導處方溶出的目標。

不同代謝人群:
托莫西汀在體內(nèi)主要由CYP2D6酶代謝，兩種不同代謝的受試者PM（慢代謝者）和EM（快代謝者）對于藥物的吸收也不同，結(jié)果如下：

 

從上述數(shù)據(jù)觀察，不同的代謝者，藥動學具有較大的差異。 

對于不同人群代謝差異的品種，生物等效性試驗，會采用交叉設計方法，避免個體的影響。但如果受試者在第二周期脫落，且該受試者的代謝又與其他人群不同，如果在預BE試驗階段出現(xiàn)，勢必會對整體結(jié)果造成很大的影響。像此類項目，分析預BE數(shù)據(jù)時，要結(jié)合項目特點，科學判斷預BE結(jié)果。

 

食物對于藥物吸收的影響:
原研開發(fā)過程中，也研究了不同食物對于吸收的影響，結(jié)果如下：
 

藥物與食物同服后，Tmax延長3小時，Cmax降低37%，但不影響AUC。不良反應發(fā)生的頻率較空腹減少。我們?nèi)绻陂_展本品種時，重點關(guān)注空腹條件下的不良反應，樣本量設計要考慮因不良反應，導致的受試者脫落情況，避免因受試者脫落，對結(jié)果造成較大的偏差。

以上為筆者結(jié)合多年經(jīng)驗，總結(jié)的對于原研制劑相關(guān)信息的查詢和解讀，當然，查詢原研的信息方式有很多，對原研的信息解讀方式也很多。只有深入了解原研的開發(fā)，才能夠真正遵循QbD理念設計仿制藥的處方。

 

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