所謂藥物緩釋，是指使藥物在生物體內(nèi)緩慢釋放或控制藥物以一定速度釋放，以達(dá)到其在特定部位釋放或按預(yù)設(shè)速度釋放的目的。例如現(xiàn)在研究較為廣泛的載藥微囊緩釋系統(tǒng)以及載藥微球緩釋系統(tǒng)等，均具有藥物緩釋體系的典型優(yōu)良特性。

微球（microsphere）是指藥物分散于或被吸附在聚合物基質(zhì)、高分子中而形成的一種微粒分散體系。微球作為一種應(yīng)用較為普遍的新型給藥系統(tǒng)，其粒徑一般分布在 1～250µm 的范圍內(nèi)，粒徑在10～1000nm 之間的稱納米球。該技術(shù)開發(fā)的制劑可用于肌肉注射、動(dòng)靜脈注射、粘膜給藥、關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥、口服以及皮內(nèi)注射等幾乎各種方式的給藥途徑。

國外對(duì)載藥微球的研究開始較早并正在逐步深入，20 世紀(jì)八九十年代，一些研究機(jī)構(gòu)如美國佛羅里達(dá)大學(xué)、法國巴黎第十一大學(xué)、日本秋田大學(xué)和日本城西大學(xué)等都設(shè)立有專門的載藥微球研究室，近些年來，也有成型的載藥微球商品（如淀粉微球）出售。我國對(duì)載藥微球的研究開始時(shí)間相對(duì)較晚，雖然已取得了一些初步成果，但技術(shù)還不成熟，上市藥品較少。

相比于傳統(tǒng)的劑型，微球制劑的主要優(yōu)點(diǎn)在于： 

?掩蓋藥物的不良?xì)馕都翱谖叮?nbsp;

?提高藥物的穩(wěn)定性，防止藥物在體內(nèi)失活； 

?通過載體材料及制備技術(shù)的選擇，可實(shí)現(xiàn)藥物在體內(nèi)的緩慢持續(xù)釋放，減輕患者頻繁多次給藥的痛苦，提高患者順應(yīng)性； 

?可使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，減少藥物的毒副作用； 

?除藥物外，還可將活細(xì)胞包埋于載體內(nèi)。

緩釋微球制劑在臨床上的釋藥周期往往長達(dá)數(shù)周，甚至數(shù)月，一旦不能保證產(chǎn)品的質(zhì)量(如突釋過高，釋放周期難以控制，載體材料的安全性等方面)，會(huì)導(dǎo)致發(fā)生毒副作用甚至威脅患者的生命，所以對(duì)于微球制劑應(yīng)該具有比常規(guī)制劑更加嚴(yán)格的質(zhì)量要求和批次間的重復(fù)性要求。

我們結(jié)合各指導(dǎo)原則及研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，確定以下方面需要關(guān)注：目前，各國藥典采取指導(dǎo)原則的形式對(duì)微球制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)提出了要求和規(guī)定，如微球指導(dǎo)原則首次出現(xiàn)在15版藥典中，并在2020版進(jìn)行提升，提出了“微粒制劑指導(dǎo)原則”，對(duì)國內(nèi)進(jìn)行緩釋微球開發(fā)的藥企提出了質(zhì)量控制的導(dǎo)向。

 

通過掃描電子顯微鏡（SEM）或者透射電子顯微鏡（TEM）觀察微球的形態(tài)，如形狀（圓形或類圓形）、表面形貌（光滑或粗糙）、骨架結(jié)構(gòu)（多孔或?qū)嵭模▓D1）。理想微球的微觀形態(tài)應(yīng)為圓整球型或橢圓形實(shí)體，形態(tài)飽滿，顆粒的大小應(yīng)盡可能均勻，微球之間無粘連。微球形態(tài)與結(jié)構(gòu)的不同對(duì)微球的載藥量以及釋放行為有顯著影響。表面粗糙的微球易吸附藥物結(jié)晶，往往會(huì)導(dǎo)致高突釋。通過對(duì)微球形態(tài)進(jìn)行觀測(cè)，總結(jié)形態(tài)與處方工藝之間的關(guān)系，不但可以對(duì)微球的制備機(jī)理進(jìn)行探索，還可以對(duì)釋放行為進(jìn)行優(yōu)化。

圖1 電鏡下不同形態(tài)的微球

SEM是目前觀察微球形態(tài)使用最廣泛的方法，被用于表面及切面形態(tài)的觀察（見圖2）。TEM 分辨率高，圖像為二級(jí)結(jié)構(gòu)平面，適用于亞微球、納米球粒徑測(cè)定。此外還有原子力學(xué)顯微鏡(atomic force microscopy，AFM)可用于觀察微球形態(tài)，AFM 優(yōu)點(diǎn)之一是分辨率高，與 SEM 相比，不需要對(duì)樣品進(jìn)行金屬噴鍍，避免了噴鍍后對(duì)樣品的表面形態(tài)造成的破壞，并且AFM 允許在液態(tài)環(huán)境下觀測(cè)樣品，而 SEM 則不行。但是 AFM 缺點(diǎn)是觀察范圍窄，得到數(shù)據(jù)不具有統(tǒng)計(jì)性，適合單個(gè)粒子表面形態(tài)的觀察。
 

圖2 SEM 觀察的 PLGA-Glu 微球圖像 

(A)全視圖  (B)單個(gè)微球表面圖  (C)單個(gè)微球切面圖

 

粒徑及粒徑分布是影響微球制劑釋放行為的關(guān)鍵因素，其對(duì)緩釋微球的包封率、釋放行為模式、降解速率都有一定影響，因此粒徑大小及分布是質(zhì)量控制中一個(gè)很重要的指標(biāo)。隨著檢測(cè)手段的進(jìn)步，粒徑大小及其分布測(cè)定由傳統(tǒng)的光學(xué)顯微鏡視野測(cè)定發(fā)展到電子顯微鏡的逐一統(tǒng)計(jì)再發(fā)展到近年來應(yīng)用廣泛的激光粒度儀繪制粒徑大小分布圖，可以在制備過程中的每一步工藝?yán)飳?duì)粒徑大小及分布進(jìn)行追蹤檢測(cè)進(jìn)而得到目標(biāo)微球，表1介紹了各種方法的特點(diǎn)。

表1 常用微球的粒度及粒度分布檢測(cè)方法


 

而 粒 徑 的 分 布 除 了 可 用 粒 徑 分 布 圖 表 示 ， 還 可 用 多 分 散 性 指 數(shù)(polydispersity index，PDI)和跨距表示。跨距與多分散性指數(shù)數(shù)值越小，表示粒徑分布越均勻。

 

由于微球制劑與普通制劑不一樣，除了必要的輔料，在生產(chǎn)過程中還可能會(huì)使用二氯甲烷、正庚烷、乙醇或乙酸乙酯等有機(jī)溶劑，制備過程中引入的油相（有機(jī)溶劑）在固化的過程中會(huì)存在未能完全除去的問題，諸如丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷等的殘留不僅影響微球儲(chǔ)存的穩(wěn)定性，還會(huì)在注射后引起人體的副作用，因此每個(gè)國家的藥典都對(duì)微球的有機(jī)溶劑殘留量有著嚴(yán)格的要求。依據(jù) ICH 指導(dǎo)原則分類，二氯甲烷屬于第二類殘留溶劑，而正庚烷、乙醇和乙酸乙酯為第三類殘留溶劑，因此必須對(duì)其限度進(jìn)行控制。 

此外，對(duì)于固體無菌粉末制劑，一般都要求控制水分的含量。由于微球制劑大都是多肽或蛋白類藥物，這類藥物對(duì)熱不穩(wěn)定，因此不適合采用干燥失重的方法測(cè)定水分，可以采用卡爾-費(fèi)休氏水分測(cè)定方法來完成。

 

載藥量和包封率是反映微球制劑中藥物含量的重要指標(biāo)，載藥量的批間穩(wěn)定性也是工藝成熟的重要標(biāo)志。

載藥量是指微球制劑中所含藥物的質(zhì)量分?jǐn)?shù)，其檢測(cè)方法一般是先采用合適的有機(jī)溶劑將微球高分子材料骨架溶解，再根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇不同的方法將藥物分離或提取出來，進(jìn)行含量測(cè)定。

包封率是指微球制劑中包封的藥量占微球制劑中包封與未包封總藥量的比值，其測(cè)定先要將微球粉末溶于注射用溶劑，再通過離心法、過濾法、凝膠柱色譜法分離后測(cè)定。 

二者是衡量制備工藝和成本的重要指標(biāo)。載藥量和包封率的計(jì)算都需要建立在藥物含量測(cè)定的基礎(chǔ)上，目前上市的微球制劑所用載體多為聚乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)。由于 PLGA 易溶于二氯甲烷、三氯甲烷、二甲亞砜等有機(jī)溶劑，而不溶于水、醇。依據(jù)藥物和 PLGA 的溶解性質(zhì)，PLGA 微球常用的含量測(cè)定方法有：

① 先用有機(jī)溶劑溶解 PLGA 和藥物，再用不溶于 PLGA 溶劑沉淀 PLGA，經(jīng)過離心或過濾后，取上清進(jìn)液相測(cè)定含量；

② 先用有機(jī)溶劑溶解 PLGA 和藥物，再加入醋酸鹽緩沖液等溶劑提取多肽后進(jìn)樣分析；

③ 溶劑溶解 PLGA 及藥物后，直接進(jìn)樣測(cè)定。

方法比較：

方法①和②需要在測(cè)定之前將高聚物與藥物分離，而且分離過程使用的試劑容易導(dǎo)致藥物損失。方法③的優(yōu)勢(shì)在于無需將高聚物與藥物分離，但是應(yīng)用較少，需要使用質(zhì)譜等特殊儀器。

釋放行為是根據(jù)臨床適應(yīng)癥需求和高分子聚合物材料性質(zhì)共同決定的。選擇合適的高分子聚合物材料與工藝制備不同結(jié)構(gòu)的載藥微球，使活性成分按照預(yù)期的藥代動(dòng)力學(xué)模型釋放。

• 釋放速率

對(duì)于可生物降解材料，溶脹和溶蝕機(jī)制也是控制藥物釋放的主要因素。釋放介質(zhì)的組成、pH 值、離子強(qiáng)度、滲透壓和溫度等都會(huì)對(duì)釋放速率產(chǎn)生影響。

在載藥微球的研發(fā)階段，應(yīng)確定好合適的體外釋放條件，并根據(jù)體內(nèi)釋放條件建立體內(nèi)、體外相關(guān)性。對(duì)于釋放周期較長的載藥微球，可以建立加快釋放試驗(yàn)的方法，預(yù)測(cè)模擬常規(guī)釋放行為。建立加速釋放的條件要遵循相關(guān)性原則，使加速釋放曲線盡量擬合常規(guī)釋放曲線，得到準(zhǔn)確的相關(guān)性。 

• 突釋效應(yīng)

同時(shí)需要注意的是載藥微球的突釋效應(yīng)，在微球釋放的最初階段，吸附在微球表面的藥物會(huì)通過擴(kuò)散作用而快速釋放，稱為突釋效應(yīng)。由于微球表面吸附的藥物大量釋放，短時(shí)間內(nèi)使局部藥物濃度快速升高，極易引起副作用。

突釋效應(yīng)可能導(dǎo)致人體內(nèi)藥物濃度在短時(shí)間內(nèi)迅速升高，并使得藥物效期縮短，是限制微球廣泛應(yīng)用的關(guān)鍵問題，因此在質(zhì)量控制過程中必須重點(diǎn)關(guān)注突釋率這一指標(biāo)。

2020 版《中國藥典》明確規(guī)定載藥微球在前 0.5h 內(nèi)釋放的藥物含量要低于40%，收載的釋放度測(cè)定法包括槳法、籃法、杯法，用以上方法測(cè)定釋放度不僅需要大量的樣品，而且釋放后測(cè)得的藥物濃度偏低，已無法滿足檢驗(yàn)要求。而對(duì)于緩釋微球制劑的體外釋放方法，目前并沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)要求，目前報(bào)道的微球制劑體外釋放度測(cè)定方法主要有：

① 直接釋藥法，這是目前最常用的方法，包括搖床法和恒溫水浴靜態(tài)法。微球制劑置含有介質(zhì)的容器中保持恒溫封閉，一定時(shí)間取樣并補(bǔ)充新鮮介質(zhì)。

② 流通池法，系統(tǒng)由恒流泵、溫控流通池、存儲(chǔ)瓶、過濾系統(tǒng)、取樣系統(tǒng)和樣品收集系統(tǒng)組成。此法已被美國藥典收載，被廣泛應(yīng)用于緩釋制劑的研究。

③ 透析膜擴(kuò)散法，該法是指將微球放入透析管中，并將其放入介質(zhì)中測(cè)定。3種方法優(yōu)缺點(diǎn)比較見表2。

表2 微球制劑體外釋放度實(shí)驗(yàn)方法的比較

除了改進(jìn)體外釋放度的實(shí)驗(yàn)裝置，還可以通過調(diào)節(jié)釋放介質(zhì)溫度、pH 值、離子強(qiáng)度、攪拌速率以及使用表面活性劑、酶等方式能實(shí)現(xiàn)微球體外加速釋放，而達(dá)到縮短檢驗(yàn)周期，提高檢驗(yàn)效率的目的。

 

鑒于已上市的產(chǎn)品大部分為多肽微球，其相關(guān)雜質(zhì)包括降解雜質(zhì)、工藝雜質(zhì)以及聚合物雜質(zhì)：

? 降解雜質(zhì)包括藥物在生產(chǎn)、儲(chǔ)存過程中發(fā)生水解、氧化反應(yīng)而生成的產(chǎn)物。

? 工藝雜質(zhì)中得到最廣泛關(guān)注的是乙?；s質(zhì)，這類雜質(zhì)是由藥物多肽中的氨基、羥基與 PLGA 的羧基末端經(jīng)過化學(xué)反應(yīng)生成的，這種雜質(zhì)目前在 PLGA 微球中廣泛存在。乙酰化雜質(zhì)的產(chǎn)生與多肽自身結(jié)構(gòu)有關(guān)，質(zhì)譜和毛細(xì)管電泳技術(shù)聯(lián)合使用可用于其他多肽微球的乙?；s質(zhì)檢測(cè)。

? 聚合物雜質(zhì)包括多肽或蛋白自身相聚合形成的雜質(zhì)，以及聚合物-多肽雜質(zhì)。

 

緩釋微球的微生物檢查比一般凍干制劑要求更加嚴(yán)格，這是因?yàn)樵谖⑶虻闹苽浜蜕a(chǎn)過程中，眾多環(huán)節(jié)很有可能引入微生物，而微球的尺寸以及高分子材料的特性使微生物更易吸附在其表面，也可以被包裹在骨架內(nèi)部，所以要在微球的內(nèi)部以及外部根據(jù)不同的制備條件對(duì)內(nèi)毒素和無菌作系統(tǒng)全面的篩查。微球制劑的細(xì)菌內(nèi)毒素和無菌檢查，需要進(jìn)行球內(nèi)和球外部檢測(cè)實(shí)驗(yàn)。

 

目前，針對(duì)已上市的微球，可以利用一定濃度的二甲基亞砜將微球溶解和破碎，將溶解后全部液體接種至培養(yǎng)基中，運(yùn)用顯微鏡觀察溶解和培養(yǎng)過程。

 

Zeta電位也是微球的一個(gè)重要屬性，Zeta電位往往能指征微球制劑的穩(wěn)定性，而這一指標(biāo)卻容易被忽視。在微粒分散體系的溶液中，其表面帶有同種離子，通過靜電引力吸附和擴(kuò)散作用，在微粒周圍形成的吸附層與相鄰的擴(kuò)散層共同構(gòu)成微粒的雙電層結(jié)構(gòu)，從吸附層表面至反離子電荷為零處的電位差叫動(dòng)電位，即Zeta電位。Zeta電位值可以反映微粒的物理穩(wěn)定性，Zeta電位越大，微粒之間的排斥作用越強(qiáng)，絮凝或沉積的可能性越小，微粒在溶液中越穩(wěn)定。一般ζ電位絕對(duì)值大于15mV，可以達(dá)到穩(wěn)定性要求。

 

目前市場(chǎng)上測(cè)量Zeta電位已有專門的Zeta電位儀，英國馬爾文和美國貝克曼公司都已推出電位儀系列產(chǎn)品，直接進(jìn)樣就可以讀出Zeta電位值。

 

微球制劑的緩釋功能是通過載體輔料實(shí)現(xiàn)的，這些載體輔料通常無毒、可降解并具有良好生物相容性。常用的微球制劑載體輔料包括天然材料（如明膠、殼聚糖、淀粉、白蛋白），半合成材料（多為纖維素衍生物）以及合成材料（聚乳酸、聚氨基酸、聚羥基丁酸酯、聚乳酸-羥基乙酸共聚物等）。此外，在微球生產(chǎn)過程還需要加入乳化劑、潤濕劑以及表面活性劑等輔料。載體輔料的分子量及分布范圍、組成單體的比例、以及玻璃轉(zhuǎn)化溫度(glass transition temperature，Tg)都會(huì)影響微球的釋放周期、釋放速度。

 

分子量及其分布測(cè)定主要采用凝膠滲透色譜法(GPC)，并以重均分子量(Mw)、數(shù)均分子量(Mn)和分子量分散系數(shù)(Mw/Mn)，或者繪制分子量分布曲線來表征其分子量。 

在微球藥物的釋放過程中，藥物的釋放伴隨著聚合物骨架的水解。聚合物降解的速率決定藥物釋放的速率。因此可以在釋放過程中觀察微球的形態(tài)，并通過凝膠滲透色譜法(GPC)檢測(cè)不同時(shí)刻高分子聚合物載體的分子量，通過形態(tài)及分子量的變化監(jiān)控微球降解釋放過程。這些信息對(duì)于篩選骨架材料、優(yōu)化制備工藝有著重要意義。

 

玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)是載體輔料在玻璃態(tài)和高彈態(tài)之間相互轉(zhuǎn)化的溫度，在一定程度上可以反映微球的穩(wěn)定性。Tg 可以通過差示掃描量熱分析法進(jìn)行測(cè)定。在質(zhì)量控制過程中，關(guān)注載體輔料分子量等特性變化，可以幫助我們理解微球降解機(jī)理，優(yōu)化處方工藝。 

在高分子聚合物材料析出形成微球后，聚合物的Tg會(huì)發(fā)生改變。因?yàn)楫?dāng)聚合物和藥物或溶劑共同存在時(shí)，易產(chǎn)生共價(jià)鍵吸引力，使得聚合物的Tg降低。比較常用的 Tg 檢測(cè)方法是差示熱分析法(DTA)和差示掃描量熱法(DSC)。高分子聚合物的晶型與結(jié)晶度的變化可以從側(cè)面反映藥物的釋放速率和微球的降解速度?？衫肵射線衍射法檢測(cè)聚合物結(jié)晶度從而佐證載藥微球的釋放行為與規(guī)律。

 

制備載藥微球過程中，微球的載藥量和包封率受許多因素的影響，主要的因素有：PLGA 的組成、主藥的理化性質(zhì)、各溶劑相的用量、微球制備方法及制備參數(shù)等。

 

• PLGA 的組成：PLGA 的相對(duì)分子質(zhì)量和乳酸/羥基乙酸(LA/GA)比例可控，選用不同的PLGA 制備微球可得到不同的載藥量和包封率。

• PLGA 在第一相中的濃度

  微球的載藥量隨著 PLGA 濃度增加而提高?？梢詮?3 個(gè)方面解釋這個(gè)現(xiàn)象：

  ① 高濃度的聚合物可以加速微球的固化，并可有效阻止藥物向外相的擴(kuò)散；

  ② 高濃度的聚合物可以增加有機(jī)相的黏度，從而減緩小液滴中藥物的擴(kuò)散；

  ③ 高濃度的聚合物制備出相對(duì)較大粒徑的微球，在清洗微球表面藥物時(shí)較小粒徑微球損失的藥物要少。

• PLGA 在有機(jī)溶劑中的溶解性

  PLGA 在有機(jī)溶劑中的溶解度決定了微球的固化速率，較高的溶解度會(huì)延長微球固化時(shí)間，導(dǎo)致更多的藥物擴(kuò)散到連續(xù)相中，降低包封率。一般來說，相對(duì)高的 LA/GA 比例組成、低分子質(zhì)量、末端閉合的 PLGA 親水性較差，在二氯甲烷中的溶解性較好，選用此類型的 PLGA 制備的微球包封率較低。此外，PLGA 的親水性還可增加初乳的穩(wěn)定性，從而獲得高包封率。
  
   

• 藥物理化性質(zhì)的影響

  藥物的理化性質(zhì)決定溶劑系統(tǒng)的組成及制備方法的選擇。通常疏水物質(zhì)宜選用 O/W 法，親水性物質(zhì)選用 O/O 和 W/O/O 法可以獲得高包封率；水溶性化合物，如在有機(jī)溶劑中不穩(wěn)定的物質(zhì)(如蛋白質(zhì)和多肽類)，宜選用 W/O/W 技術(shù)。若藥物為多肽或氨基酸、酶等，還應(yīng)考慮其在微球制備過程中的穩(wěn)定性。為了增加蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性，可以考慮在微球制備過程中加入兩親性穩(wěn)定劑、堿性鹽或者凍干保護(hù)劑等。

• 藥物與聚合物的比例

  提高聚合物和藥物的比例可有效阻止微球制備過程中藥物向外相的滲漏，從而獲得高的包封率。

• 藥物與聚合物之間的作用

  藥物與聚合物之間的作用也會(huì)影響微球的包封率。通常，親水性藥物與末端含有親水基團(tuán)的 PLGA 結(jié)合所得微球包封率較高，而疏水性藥物與相對(duì)疏水的末端閉合的 PLGA 結(jié)合所得微球的包封率較高。

• 藥物在第二相中的溶解性

  微球的固化過程是造成藥物損失的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。如果藥物在第二相中的溶解度大于在第一相中的溶解度，將更容易擴(kuò)散到第二相中，導(dǎo)致微球包封率降低。用 W/O/W 法制備親水性蛋白質(zhì)類藥物微球時(shí)，可通過兩種方法提高親水性藥物微球包封率：

  ① 調(diào)節(jié)第二相的 pH值、滲透壓(加鹽)等，使蛋白質(zhì)溶解性降低。pH 值影響蛋白質(zhì)的溶解度，隨著 pH值的降低，蛋白質(zhì)的溶解度也降低；

  ② 制備蛋白質(zhì)的包合物或 Zn 復(fù)合物，降低其在第二相中的溶解度。

• 溶劑的影響

  溶劑的理化性質(zhì)，如沸點(diǎn)、揮發(fā)性及與其他溶劑的互溶性等因素，關(guān)系到藥物或者聚合物在溶劑中的溶解度以及溶劑去除的速率。

  ? 溶劑種類和組成

  有機(jī)溶劑對(duì)微球的包封率和釋放有顯著影響。采用復(fù)乳法制備蛋白微球時(shí)，通常選擇二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮、二甲亞砜等有機(jī)溶劑作為溶解聚合物的介質(zhì)。為了改變藥物或者聚合物在溶劑中的溶解度，可以在溶劑中加入其他溶劑改變其理化性質(zhì)。在有機(jī)相中加入能與水混溶的有機(jī)溶劑如丙酮、甲醇、乙酸乙酯、二甲基亞砜等，可以提高水溶性藥物的溶解度，提高微球的載藥量和包封率。在內(nèi)相中加入極性溶劑可以加快萃取過程，促進(jìn)微球的快速形成，抑制藥物向外水相的擴(kuò)散，從而提高微球的包封率。

  ? 溶劑體積

  使用乳化溶劑揮發(fā)法制備微球時(shí)，第一相和第二相的比例是微球載藥量的重要影響因素。降低第一相/第二相比例能顯著增加微球載藥量和包封率，減少突釋。因?yàn)樵龃蟮诙嗟牧靠蛇_(dá)到稀釋溶劑的效果，從而使有機(jī)溶劑以高濃度梯度跨過相界面。

  ? 溶劑去除速率

  當(dāng)藥物易分配到連續(xù)相中時(shí)，溶劑去除速率就成為一個(gè)關(guān)鍵影響因素。在乳化-溶劑揮發(fā)或者乳化溶劑萃取法中，有機(jī)溶劑可以在其沸點(diǎn)附近揮發(fā)或者被從第二相萃取出來。前者的速率可以由蒸發(fā)溫度控制，后者的速率可以由稀釋介質(zhì)的量來控制。有研究考察了不同溫度下制得微球包封率情況，發(fā)現(xiàn)升高溫度在加快有機(jī)溶劑去除速率的同時(shí)，也會(huì)增加某些藥物在外水相的溶解度，加快向外水相的質(zhì)量傳遞，而且不適用于高溫不穩(wěn)定的藥物。

  ? 添加劑

  PLGA 因其固有的疏水性對(duì)親水性強(qiáng)的分子的親和力低，所以包封這些分子時(shí)的效率不高，造成制備過程中活性物質(zhì)的大量損失。為提高 PLGA 微球包封率，引入添加劑可以有效解決這一問題。

  常用的附加劑有多元醇類(如甘露醇、海藻糖、山梨醇等)，非離子表面活性劑(如聚山梨酯20、司盤80、普朗尼克F68等)，大分子化合物［人血清蛋白(HSA)、聚乙二醇(PEG)、羥丙基-β-環(huán)糊精(HP- β-CD)］等。在復(fù)乳溶劑揮發(fā)/萃取法中，可以在內(nèi)外水相或者油相中加入一些物質(zhì)，如鼠血清白蛋白、吐溫 80、司盤 80、PVA 等來提高初乳穩(wěn)定性，防止內(nèi)外水相合并，從而提高包封率。此外，還可以通過調(diào)節(jié)外水相乳化劑或電解質(zhì)的濃度的方法，改變藥物和有機(jī)溶劑在水相中的溶解度。
  
   

  一般來說，在外水相加入一定濃度的電解質(zhì)(如氯化鈉)，可以獲得高包封率，可能與內(nèi)外水相間滲透壓梯度形成有關(guān)。

與其他傳統(tǒng)劑型相比，注射用緩釋微球制劑在藥物制劑和臨床診斷/治療領(lǐng)域商品化速度相對(duì)緩慢，并且微球制劑從實(shí)驗(yàn)室階段的初期研發(fā)走向臨床應(yīng)用需要經(jīng)歷漫長的過程，主要有以下幾個(gè)瓶頸需要解決：

• 各國藥品監(jiān)督評(píng)審機(jī)構(gòu)并沒有針對(duì)緩釋微球制劑推出專門的監(jiān)管和評(píng)審要求；

• 微球制劑的放大生產(chǎn)受到設(shè)備自動(dòng)化的制約，難以大規(guī)模、大批量制備，導(dǎo)致成本過高，并且重復(fù)性較差；

• FDA 批準(zhǔn)用于臨床的生物可降解高分子聚合物的種類及規(guī)格有限；

• 載藥微球進(jìn)入人體后，降解釋放以及與組織間發(fā)生作用的機(jī)制機(jī)理尚不清晰明確，毒性和安全性評(píng)價(jià)還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

近年來，新型給藥系統(tǒng)研究與開發(fā)的投入和支持逐年增加，對(duì)于蛋白及多肽類藥物的新型緩釋/控釋注射給藥系統(tǒng)的研究也成為熱門。而從實(shí)驗(yàn)室技術(shù)取得成功到逐級(jí)放大生產(chǎn)發(fā)展到產(chǎn)業(yè)化規(guī)模，其間須逾越層層障礙。如何在保持基礎(chǔ)研究成果的條件下，降低成本，逐步擴(kuò)大產(chǎn)量，直至產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，也是接下來發(fā)展新型給藥系統(tǒng)中緊迫而又重要的任務(wù)。

另外，緩釋微球技術(shù)長期以來被發(fā)達(dá)國家的藥企壟斷，直到近十幾年，國內(nèi)各大藥企才投入大量的人力與資金開展對(duì)微球制劑的研究。目前已有亮丙瑞林微球成功上市，曲普瑞林微球和利培酮微球正在臨床試驗(yàn)中，相信在不久的將來，會(huì)有越來越多的微球制劑產(chǎn)品成功走向市場(chǎng)。

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關(guān)于我們：

北京新領(lǐng)先成立于 2005 年，注冊(cè)資金近億元，于 2015 年實(shí)現(xiàn)上交所上市（股票代碼：600222），是一家面向全球提供藥學(xué)臨床前研究、臨床 CRO 和CDMO服務(wù)的高新技術(shù)企業(yè)，連續(xù)多年蟬聯(lián)“中國醫(yī)藥研發(fā)公司榜首”。 

目前，公司已與國內(nèi)外上下游500余家企業(yè)建立合作關(guān)系，其中部分企業(yè)為戰(zhàn)略合作關(guān)系。累計(jì)承接了藥學(xué)研發(fā)項(xiàng)目400余項(xiàng)、臨床研究項(xiàng)目500余項(xiàng)，申請(qǐng)專利200余項(xiàng)，獲得授權(quán)近百項(xiàng)。 

公司從建立伊始就以“是我，讓中國新藥技術(shù)和生產(chǎn)工藝與世界同步”作為企業(yè)愿景，致力于用創(chuàng)新的研發(fā)和服務(wù)模式以及信息化技術(shù)推動(dòng)中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，縮小與世界先進(jìn)水平間的差距，讓中國人民早日用上安全藥和良心藥！ 

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