藥品某一項(xiàng)變更往往不是獨(dú)立發(fā)生的,一項(xiàng)變更伴隨或引發(fā)其他變更稱之為關(guān)聯(lián)變更。由于這些變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性影響程度可能不同，研究工作總體上應(yīng)按照技術(shù)要求較高的變更類別進(jìn)行，同時(shí)建議關(guān)注多項(xiàng)關(guān)聯(lián)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生的疊加影響。 

作者此文重點(diǎn)對(duì)化學(xué)原料藥變更的分類以及研究要求進(jìn)行梳理，方便大家對(duì)比學(xué)習(xí)，趕快收藏起來(lái)吧！

 

藥品上市后變更包括注冊(cè)管理事項(xiàng)變更和生產(chǎn)監(jiān)管事項(xiàng)變更，也就是涉及注冊(cè)批件和生產(chǎn)許可證相關(guān)事項(xiàng)的變更。依據(jù)變更對(duì)藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性的風(fēng)險(xiǎn)和產(chǎn)生影響的程度，將變更劃分為審評(píng)類變更，備案類變更和報(bào)告類變更。

 

我們常說(shuō)的藥學(xué)變更研究，一般都是針對(duì)注冊(cè)管理事項(xiàng)發(fā)起的變更。本文對(duì)原料藥的藥學(xué)變更分類和研究進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。

 

• 上市后變更：參照《藥品上市后變更管理辦法（試行）》、《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》進(jìn)行研究。

• 審評(píng)期間變更：參照《藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間變更工作程序》，審評(píng)期間允許進(jìn)行變更申請(qǐng)，這也是近期變更研究的熱門(mén)話題，審評(píng)期間的變更需要注意以下方面：

1. 不影響產(chǎn)品質(zhì)量   

2. 僅能提出一次

3. 參照已上市藥品變更相關(guān)指導(dǎo)原則研究及申請(qǐng)

4. 時(shí)限按變更/原申報(bào)剩余時(shí)間最長(zhǎng)計(jì)算

5. 審評(píng)期間的變更以補(bǔ)充申請(qǐng)報(bào)CDE

• 狀態(tài)為I，未進(jìn)入審評(píng)的原料藥變更：可參照已上市藥品變更研究，當(dāng)前原料藥受理后即視為啟動(dòng)審評(píng)，暫時(shí)沒(méi)有途徑遞交資料，后續(xù)CDE應(yīng)該會(huì)有新的政策出來(lái)。
  
   

依據(jù)變更對(duì)藥品安全性、有效性、質(zhì)量可控性的影響，將藥學(xué)變更分為微小變更、中等變更和重大變更，由申請(qǐng)人依據(jù)對(duì)產(chǎn)品的理解進(jìn)行評(píng)估及相應(yīng)的研究、申報(bào)工作。

 

變更研究

 

微小變更:

 

• 工藝變更：

1. 增加/收嚴(yán)過(guò)程控制；

2. 提高起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；

3. 變更試劑、溶劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或級(jí)別，但不降低質(zhì)量；

4. 變更最后一步反應(yīng)之前生產(chǎn)設(shè)備；

5. 變更最后一步生產(chǎn)設(shè)備，且材質(zhì)、設(shè)計(jì)和工作原理不變，原料藥關(guān)鍵質(zhì)量不變；

6. 變更起始原料的供應(yīng)商，起始原料的合成路線不變，且起始原料的質(zhì)量不降低。

       研究?jī)?nèi)容：

1. 變更情況及原因；

2. 一批樣品檢驗(yàn)；

3. 年報(bào)中報(bào)告首批樣品的長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

• 批量變更：生產(chǎn)批量變更在原批準(zhǔn)批量的10倍以內(nèi)（包括10倍）

       研究?jī)?nèi)容：

1. 設(shè)備對(duì)比；

2. 一批批生產(chǎn)記錄；

3. 變更前后質(zhì)量對(duì)比研究；

4. 對(duì) 1-3 批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)。

• 變更包裝材料和容器：

1. 變更原料藥裝量；

2. 固體原料藥的包材（包材為A）。

       研究?jī)?nèi)容：變更前后包材對(duì)比。

中等變更:

 

• 工藝變更：

1. 延長(zhǎng)工藝路線，且延長(zhǎng)的工藝路線與原起始原料一致；

2. 變更起始原料的合成路線，起始原料的質(zhì)量不降低；

3. 變更最后一步反應(yīng)之前的工藝步驟中的反應(yīng)試劑、溶劑種類、生產(chǎn)條件等，但原料藥雜質(zhì)譜保持一致；

4. 將返工工藝作為固定的生產(chǎn)步驟納入注冊(cè)生產(chǎn)工藝；

5. 變更起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更后起始原料、中間體的質(zhì)量控制水平不得降低；

6. 變更起始原料的供應(yīng)商，起始原料的合成路線不變，且起始原料的質(zhì)量不降低；

7. 無(wú)菌原料藥變更除菌過(guò)濾過(guò)程的濾過(guò)參數(shù)/除菌工藝過(guò)濾器從單一過(guò)濾器改為兩個(gè)無(wú)菌級(jí)過(guò)濾器串聯(lián)。

       研究?jī)?nèi)容：

1. 變更情況及原因；

2. 一批批生產(chǎn)記錄；

3. 質(zhì)量對(duì)比研究，變更前后樣品的雜質(zhì)譜等一致；

4. 1-3 批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)；

5. 一批樣品加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，提供 3 個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料。

• 批量變更：生產(chǎn)批量變更在原批準(zhǔn)批量的10倍以上。

       研究?jī)?nèi)容：設(shè)備及工藝對(duì)比。

• 變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：

1. 新增檢驗(yàn)項(xiàng)目；

2. 在原標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定范圍內(nèi)收緊限度；

3. 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中文字描述的變更。

       研究?jī)?nèi)容：

1. 對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行研究；

2. 不用提供生產(chǎn)記錄及穩(wěn)定性數(shù)據(jù)；

3. 多批次檢測(cè)數(shù)據(jù)。

• 變更包裝材料和容器：無(wú)菌和/或液體原料藥的包裝材料和容器的材質(zhì)和/或類型。

       研究?jī)?nèi)容：

1. 變更前后包材對(duì)比；

2. 進(jìn)行包裝工藝驗(yàn)證（不要求全工藝驗(yàn)證）。

• 變更有效期和貯藏條件：

1. 延長(zhǎng)藥品有效期；

2. 縮短藥品有效期。

       研究?jī)?nèi)容：

1. 變更情況及原因；

2. 3 批樣品長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。

重大變更:

 

• 工藝變更：

1. 變更原料藥合成路線（除路線延長(zhǎng)）；

2. 變更起始原料的合成路線，起始原料的質(zhì)量發(fā)生變化；

3. 變更最后一步反應(yīng)及之后的生產(chǎn)工藝；

4. 變更可能影響原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)；

5. 在注冊(cè)生產(chǎn)工藝中增加重新加工工藝；

6. 放寬或刪除已批準(zhǔn)的起始原料、中間體質(zhì)量控制和生產(chǎn)過(guò)程控制；

7. 變更原料藥生產(chǎn)工藝中的設(shè)備，可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜或關(guān)鍵理化性質(zhì)發(fā)生變化；

8. 無(wú)菌原料藥生產(chǎn)過(guò)程變更滅菌/無(wú)菌工藝，變更除菌過(guò)濾器孔徑；

9. 其他可能導(dǎo)致原料藥雜質(zhì)譜和關(guān)鍵理化性質(zhì)與變更前不一致的變更。

       研究?jī)?nèi)容：

1. 變更情況及原因；

2. 變更后的API和中間體結(jié)構(gòu)確證；

3. 一批批生產(chǎn)記錄；

4. 質(zhì)量對(duì)比研究；

5. 3 批樣品檢驗(yàn)；

6. 三批樣品加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，3～6個(gè)月的穩(wěn)定性對(duì)比研究。

• 變更注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：

1. 變更檢驗(yàn)方法；

2. 放寬控制限度；

3. 刪除注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)中的任何項(xiàng)目。

       研究?jī)?nèi)容：

1. 對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更合理性進(jìn)行研究；

2. 3批樣品檢測(cè)數(shù)據(jù)；

   
    

• 變更包裝材料和容器：

1. 變更為全新材料、全新結(jié)構(gòu)、風(fēng)險(xiǎn)度提高的新用途的包裝材料和容器；

2. 變更納入登記管理的包裝材料和容器，變更后的包裝材料和容器尚未登記或登記狀態(tài)為I。

       研究?jī)?nèi)容：

1. 變更前后包材對(duì)比；

2. 進(jìn)行包裝工藝驗(yàn)證（不要求全工藝驗(yàn)證）。

   
    

• 變更有效期和貯藏條件：

1. 變更藥品貯藏條件；

2. 由于藥品的其他變更導(dǎo)致的有效期變更。

       研究?jī)?nèi)容：

1. 變更情況及原因；

2. 按方案，3 批樣品穩(wěn)定性，3-6月數(shù)據(jù)。

除以上變更外，《藥品上市后變更管理辦法（試行）》及《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》對(duì)持有人及生產(chǎn)場(chǎng)地的變更流程及研究?jī)?nèi)容進(jìn)行了明確的規(guī)定。

 

 

生產(chǎn)場(chǎng)地變更：

 

 

• 在同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更非無(wú)菌生產(chǎn)步驟：

       研究?jī)?nèi)容：

1. 變更的具體情況和原因；

2. 比較新舊場(chǎng)地生產(chǎn)工藝情況（含設(shè)備和工藝)；

3. 對(duì)變更后一批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)，應(yīng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定；

4. 對(duì)變更后首批樣品進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，并在年報(bào)中報(bào)告。

       上報(bào)：省局

 

• 在同一生產(chǎn)地址內(nèi)變更無(wú)菌步驟 OR 生產(chǎn)地址變更至另一不同生產(chǎn)地址：

       研究?jī)?nèi)容：

1. 變更的具體情況和原因，進(jìn)行驗(yàn)證；

2. 比較新舊場(chǎng)地生產(chǎn)工藝情況（含設(shè)備和工藝)；

3. 變更后一批樣品的批生產(chǎn)記錄；

4. 進(jìn)行質(zhì)量對(duì)比研究，關(guān)鍵理化性質(zhì)和 雜質(zhì)譜等應(yīng)保持一致；

5. 對(duì)變更后三批樣品進(jìn)行檢驗(yàn)；

6. 變更后一批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，提供3個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料，并與變更前產(chǎn)品比較，變更后樣品的穩(wěn)定性應(yīng)不低于變更前。

       上報(bào)：省局

 

案例分享

 

案例：某原料藥，由于起始原料供應(yīng)商不再供貨，對(duì)生產(chǎn)工藝的進(jìn)一步研究及制劑對(duì)原料藥質(zhì)量要求的提高，擬進(jìn)行一系列變更：

起始原料變更：

工藝優(yōu)化：

T項(xiàng)目注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)變更：

 解析：案例該項(xiàng)目涉及一系列變更，有屬于微小變更的改變后處理溶劑，中等變更的收嚴(yán)限度，重大變更的變更最后一步反應(yīng)參數(shù)等，依據(jù) 《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，按照技術(shù)要求較高的類別進(jìn)行研究，故本品按重大變更進(jìn)行研究，報(bào)補(bǔ)充申請(qǐng)，并依據(jù)具體變更內(nèi)容進(jìn)行針對(duì)性研究。需要研究?jī)?nèi)容如下：

 

• 對(duì)變更前后的路線進(jìn)行詳細(xì)的對(duì)比說(shuō)明

• 對(duì)變更前后的起始物料、中間體、原料藥進(jìn)行對(duì)比研究

• 進(jìn)行工藝參數(shù)評(píng)估，擬定合理參數(shù)范圍

• 對(duì)變更后生產(chǎn)的原料藥進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證

• 進(jìn)行三批工藝驗(yàn)證，對(duì)所得中間體和原料藥進(jìn)行全面分析研究，提供3批檢測(cè)報(bào)告

• 對(duì)變更后三批樣品進(jìn)行加速及長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察，提供3-6個(gè)月的穩(wěn)定性研究資料

 

變更流程及時(shí)限

備注：自備案完成之日起30日內(nèi)完成對(duì)備案資料的審查，必要時(shí)可實(shí)施檢查與檢驗(yàn)；審批類變更的補(bǔ)充申請(qǐng)審評(píng)時(shí)限為六十日；補(bǔ)充申請(qǐng)合并申報(bào)事項(xiàng)的，審評(píng)時(shí)限為八十日；其中涉及臨床試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)審查、藥品注冊(cè)核查檢驗(yàn)的審評(píng)時(shí)限為二百日。

主要法律依據(jù)：

《中華人民共和國(guó)藥品管理法》.2019.8

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》.2010.10

《藥品注冊(cè)管理辦法》.2020.3

《藥品上市后變更管理辦法（試行）》.2021.1

《已上市化學(xué)藥品藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》.2021.2

《已上市化學(xué)藥品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》.2021.2

《藥品生產(chǎn)場(chǎng)地變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》.2017.10

《藥品注冊(cè)申請(qǐng)審評(píng)期間變更工作程序》.2021.6

創(chuàng)新藥（化學(xué)藥）臨床試驗(yàn)期間藥學(xué)變更技術(shù)指導(dǎo)原則（試行).2021.3

 

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關(guān)于我們：

 

北京新領(lǐng)先成立于2005年，注冊(cè)資金近億元，于2015年實(shí)現(xiàn)上交所上市（股票代碼：600222），是一家面向全球提供藥學(xué)臨床前研究、臨床 CRO 和CDMO服務(wù)的高新技術(shù)企業(yè)，連續(xù)多年被評(píng)為“中國(guó)醫(yī)藥研發(fā)公司10強(qiáng)（2019年位列第一）”。 

 

目前，公司已與國(guó)內(nèi)外上下游500余家企業(yè)建立合作關(guān)系，其中部分企業(yè)為戰(zhàn)略合作關(guān)系。累計(jì)承接了藥學(xué)研發(fā)項(xiàng)目400余項(xiàng)、臨床研究項(xiàng)目500余項(xiàng)，申請(qǐng)專利200余項(xiàng)，獲得授權(quán)近百項(xiàng)。 

 

公司從建立伊始就以“是我，讓中國(guó)新藥技術(shù)和生產(chǎn)工藝與世界同步”作為企業(yè)愿景，致力于用創(chuàng)新的研發(fā)和服務(wù)模式以及信息化技術(shù)推動(dòng)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展，縮小與世界先進(jìn)水平間的差距，讓中國(guó)人民早日用上安全藥和良心藥！ 

 

公司總部位于北京中關(guān)村高新技術(shù)園區(qū)，擁有10000平米研發(fā)實(shí)驗(yàn)室，同時(shí)在鄭州臨空生物園區(qū)建立了新藥篩選及檢測(cè)平臺(tái)、藥物評(píng)價(jià)平臺(tái)（動(dòng)物房，GLP、AAALAC、CNAS 認(rèn)證）、大分子中試及大規(guī)模生產(chǎn)服務(wù)平臺(tái)、小分子 CMC 制劑研究生產(chǎn)平臺(tái)、細(xì)胞技術(shù)服務(wù)平臺(tái)和臨床CRO平臺(tái)等六大符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)（FDA、EMA 和 NMPA GMP 標(biāo)準(zhǔn)）的研發(fā)平臺(tái)，形成“新領(lǐng)先 CXO”全產(chǎn)業(yè)鏈服務(wù)體系。仿創(chuàng)結(jié)合，雙引擎驅(qū)動(dòng)，能夠?yàn)榭蛻籼峁┧帉W(xué)研發(fā)全生命周期的多元化服務(wù)。