編者按：

2015年以來，國家先后發(fā)布了《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)[2015]44號）、《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（廳字[2017]42號）等鼓勵藥品創(chuàng)新的政策文件，國內(nèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)事業(yè)快速成長，創(chuàng)新藥的申報數(shù)量明顯增加。

 

2016-2020 國內(nèi)創(chuàng)新藥IND、NDA申請數(shù)量


 

為促進(jìn)創(chuàng)新藥研發(fā)進(jìn)程，解決研發(fā)過程中存在的可能問題，本文針對創(chuàng)新藥藥學(xué)研發(fā)策略、各階段技術(shù)要點等方面進(jìn)行討論。

 

創(chuàng)新藥的定義

2020年《藥品注冊管理辦法》（總局令第27號）：首次明確定義化學(xué)藥品注冊分類1類為創(chuàng)新藥，指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價值的藥品。

2020年版《藥品注冊管理辦法》：

• 將化學(xué)藥品分為創(chuàng)新藥、改良型新藥、仿制藥三大類，并明確規(guī)定了三類藥物的研發(fā)總體要求。

  創(chuàng)新藥應(yīng)是具有明確臨床價值的全球新藥物，改良型新藥應(yīng)是具有明顯臨床優(yōu)勢的全球新藥物，仿制藥應(yīng)具有與參比制劑一致的質(zhì)量和療效。

• 特別明確的支持以臨床價值為導(dǎo)向的藥物創(chuàng)新，為鼓勵真正的創(chuàng)新，  針對不同的申報階段給與相應(yīng)的政策和技術(shù)支持，例如技術(shù)指導(dǎo)、溝通交流，優(yōu)先配置資源，縮短審評時限，溝通交流后補(bǔ)充提交技術(shù)資料等，制定了4種給予政策優(yōu)惠的藥品審評審批程序：
  

  

   

藥學(xué)研究特點

多年來，國內(nèi)藥品研發(fā)以仿制藥為主，因此不可避免的存在以仿制藥的慣性思維開展創(chuàng)新藥研發(fā)的情況：

• 早期藥學(xué)開發(fā)工作做得“過多”、“過細(xì)”，影響臨床開發(fā)的進(jìn)度；

• 研究工作缺乏系統(tǒng)研發(fā)策略和計劃，不同臨床階段之間的藥學(xué)研究工作是割裂的，不同學(xué)科之間缺乏溝通協(xié)調(diào)；

• 對于風(fēng)險的識別和控制能力不足。

〈1〉創(chuàng)新藥與仿制藥具有不同的研發(fā)路徑：

• 創(chuàng)新藥研發(fā)是一個探索性的研究過程，是由未知開始，基于未被滿足的臨床需求，開展藥物篩選與發(fā)現(xiàn)的研究工作；

• 仿制藥則是以參比制劑作為研究標(biāo)桿，目標(biāo)就是要做到與參比制劑的藥學(xué)等同、生物等效。

〈2〉創(chuàng)新藥與仿制藥具有不同的規(guī)律和特點：

創(chuàng)新藥的藥學(xué)研發(fā)呈現(xiàn)不同于仿制藥的特有規(guī)律和研究特點，具體可歸納為漸進(jìn)性、不確定性。

 

藥學(xué)研發(fā)策略

基于漸進(jìn)性、不確定性的藥學(xué)研發(fā)特點，應(yīng)循序漸進(jìn)的安排藥學(xué)研發(fā)工作。

• 在IND申請階段，主要以臨床試驗受試者的安全性為重要考量；

• 臨床試驗期間，階段性的藥學(xué)研究工作應(yīng)可支持對應(yīng)的臨床研究內(nèi)容，并關(guān)注變更前后樣品質(zhì)量的可銜接性；

• NDA時再依據(jù)數(shù)據(jù)積累，建立上市藥品質(zhì)量控制體系。 

應(yīng)綜合考慮臨床研究內(nèi)容來制定藥學(xué)研究方案。基于臨床研究的階段（早期臨床研究階段&關(guān)鍵臨床研究階段）、受試人群和研究周期（健康受試者&特定受試者）、品種特點（小分子化合物&復(fù)雜化合物、普通制劑&特殊制劑）、已暴露的和潛在的風(fēng)險，藥學(xué)研究的內(nèi)容以及側(cè)重點也是有所差異的。 

此外，應(yīng)根據(jù)藥物開發(fā)總體策略制定相應(yīng)藥學(xué)研究計劃，協(xié)調(diào)開展相關(guān)工作，避免藥學(xué)研究與其它研究工作割裂進(jìn)行，同時，藥學(xué)內(nèi)部各專業(yè)（合成、制劑、分析）之間也應(yīng)充分的溝通和配合。

分階段的技術(shù)考慮

〈1〉I期臨床的藥學(xué)研究：

對于I期臨床申請，保證受試者的安全是重要的評估標(biāo)準(zhǔn)，藥學(xué)研究重點關(guān)注與安全性相關(guān)的問題，包括雜質(zhì)、穩(wěn)定性、無菌制劑的生產(chǎn)條件和滅菌/除菌方法等。 

由于成藥性尚未確定，該階段的處方工藝一般比較簡單，無需考慮工業(yè)化生產(chǎn)的可行性，批量滿足臨床試驗以及后續(xù)留樣的需求即可，用于人體試驗樣品的生產(chǎn)應(yīng)參照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》；該階段尚不用執(zhí)行ICH Q3A和Q3B，雜質(zhì)水平不得超出動物安全性試驗數(shù)據(jù)所支持的相應(yīng)的雜質(zhì)水平；應(yīng)參照ICH M7，對樣品中可能存在的致突變雜質(zhì)開展研究控制；已有的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)以及穩(wěn)定性研究方案應(yīng)可支持樣品質(zhì)量在計劃的臨床試驗研究期間符合要求。

 

〈2〉II/III期臨床的藥學(xué)研究：

對于II/III 期臨床階段，隨著研究的深入，藥學(xué)研究內(nèi)容要比I期豐富很多，安全性依然是藥學(xué)評估的重點，包括持續(xù)更新的與安全性相關(guān)的問題，如雜質(zhì)、穩(wěn)定性等方面的數(shù)據(jù)；隨著批量的放大，需要考慮工藝放大的可行性，逐步完善處方工藝；積累與有效性相關(guān)的信息，如晶型、粒度、釋放行為等；基于歷史批次（尤其是安全性試驗批次、關(guān)鍵臨床試驗批次）生產(chǎn)信息、質(zhì)量特性、穩(wěn)定性研究結(jié)果等，完善質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、包裝、貯藏條件等。

 

〈3〉NDA的藥學(xué)研究：

對于 NDA，藥學(xué)研究需要遵循國內(nèi)及ICH等已發(fā)布的相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。藥學(xué)研究的重點是基于歷史批次的生產(chǎn)數(shù)據(jù)和批分析數(shù)據(jù)，對上市藥品質(zhì)量控制體系進(jìn)行全面評估，確保擬上市的藥品具有與關(guān)鍵臨床試驗樣品一致的/持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。

仿制藥可參考原研產(chǎn)品的相關(guān)信息建立質(zhì)控要求，而創(chuàng)新藥則需要根據(jù)研發(fā)過程中積累的試驗數(shù)據(jù)來建立藥品有效安全性與產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)聯(lián)，因此需要注意試驗數(shù)據(jù)的完整、詳實，特別是關(guān)鍵Ⅲ期臨床批次的數(shù)據(jù)。

※ 應(yīng)特別關(guān)注與藥品安全有效性相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，例如有關(guān)物質(zhì)、粒度、晶型、溶出行為等，要注意臨床前安全性批次、臨床試驗批次、商業(yè)批、穩(wěn)定性批次產(chǎn)品質(zhì)量的相關(guān)性。

創(chuàng)新藥研發(fā)過程中的變更

在創(chuàng)新藥的研發(fā)過程當(dāng)中，變更是一個永恒的主題，是不可避免的。但這并不意味著，在每個研究階段都頻繁的發(fā)生變更，變更一般主要是發(fā)生在I、II期臨床研究階段。

因為III期是全面的驗證藥品安全性、有效性的關(guān)鍵臨床試驗，越是后期的變更對產(chǎn)品開發(fā)的影響就越大，需要開展的研究驗證工作就越多，因此對于創(chuàng)新藥藥學(xué)開發(fā)計劃的制定，無論是從時間成本、還是經(jīng)濟(jì)成本的角度來考慮，一般不會把重大的變更放到后期來做。

應(yīng)盡量避免III期臨床期間發(fā)生影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更，在這個階段即使需要變更，一般也都是一些小的調(diào)整，例如，工藝的微調(diào)、優(yōu)化質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)格貯存條件等。 

應(yīng)結(jié)合品種特點和變更內(nèi)容、遵循風(fēng)險評估的思路，評估變更對樣品質(zhì)量的影響，以及進(jìn)一步的對臨床試驗受試者安全性、臨床試驗結(jié)果科學(xué)性的可能影響。同樣，評估時應(yīng)充分考慮變更的階段、受試人群、品種特點、認(rèn)識的局限性等。根據(jù)影響的大小，可將變更分為重大變更和一般變更，重大變更應(yīng)提出補(bǔ)充申請，一般變更可體現(xiàn)在安全性更新報告中。

 

結(jié)語：創(chuàng)新藥研發(fā)有其自身規(guī)律和研發(fā)思路，研究工作應(yīng)按照其規(guī)律有序開展。在創(chuàng)新藥的開發(fā)過程中，安全性和有效性問題是淘汰候選藥物的主要原因，藥學(xué)研究的目的是要支持其安全性和有效性的評價，為臨床研究、動物研究提供恰當(dāng)?shù)难芯坑脴悠?。?yīng)根據(jù)產(chǎn)品的整體開發(fā)策略、品種特點，基于藥學(xué)研究的漸進(jìn)性、不確定性的特點，科學(xué)合理的針對性制定藥學(xué)研究方案。

 

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