透皮給藥是指通過皮膚，利用藥物性質(zhì)和物理化學(xué)方法，促使藥以一定的速率透過皮膚、進(jìn)入人體產(chǎn)生局部或全身治療作用。透皮給藥是除口服，注射等給藥方式等后另外一種重要的給藥途徑，透皮制劑分為可以分為膏劑、糊劑、膠劑、涂劑、巴布劑、泡沫劑等?，F(xiàn)代經(jīng)皮給藥系統(tǒng)所說的透皮制劑一般指的是貼劑。 

就已經(jīng)上市的透皮給藥產(chǎn)品來講，這些產(chǎn)品主流的上市國家在美國、日本和歐盟，就上市產(chǎn)品的應(yīng)用領(lǐng)域來講，透皮制劑適應(yīng)癥主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、抗炎鎮(zhèn)痛和心腦血管疾病等領(lǐng)域^[1]。

舉例來講，東莨菪堿貼劑于1979年生產(chǎn)上市，是世界上第一個透皮貼劑產(chǎn)品。芬太尼貼劑則用于治療慢性疼痛。硝酸異山梨酯、尼莫地平等藥物在心血管疾病藥物透皮貼劑技術(shù)上發(fā)揮了重要作用。最后值得一提的是，激素類透皮貼劑從開始使用就在透皮制劑市場中占有較大比重，產(chǎn)品的數(shù)量也很多。

想要清楚的認(rèn)識透皮制劑的作用機(jī)理，首先應(yīng)該對人體的皮膚結(jié)構(gòu)有清楚的認(rèn)識。皮膚覆蓋于人體表面，是人體抵御外界因素侵?jǐn)_的第一道防線。它是人體最大的器官，成年人全身皮膚面積大約是2平方米，質(zhì)量約占體重的15%。

如圖1所示，皮膚的組織由表皮、真皮和皮下組織構(gòu)成，另外還含有豐富的神經(jīng)、血管、淋巴管及肌肉組織^[2]。表皮處于皮膚的最外層，它決定了皮膚的原始外觀狀態(tài)，真皮對于皮膚的彈性、光澤及緊實度等產(chǎn)生直接的影響；皮下組織又稱為皮下脂肪層，具有保溫防寒、緩沖外力的作用，同時，它也會影響皮膚的飽滿程度。透皮制劑則通過細(xì)胞間隙和跨細(xì)胞作用進(jìn)入體循環(huán)。

Figure1. 皮膚構(gòu)造組成與透皮制劑的釋藥路徑

 

相比傳統(tǒng)的口服和注射給藥方式，透皮給藥能夠避免毒副作用，能在較長時間內(nèi)保持血液中的藥物濃度，避免肝臟的首過效應(yīng)，從而提高生物利用度，適用特殊人群，特別適用于嬰兒、老人和吞咽困難患者，安全、方便，若發(fā)生不良反應(yīng)，只需剝離即可中斷給藥。并且可以實現(xiàn)避免多次給藥造成漏服的情形，一次貼劑可以維持很久的治療作用。但我們也可以在圖2中看到，透皮制劑也常常有皮膚過敏或者血藥濃度低等缺點，開發(fā)適合透皮制劑給藥品種具有一定難度^[3]。

Figure2. 一般制劑不同給藥途徑優(yōu)缺點比較

既然透皮給藥制劑前景廣闊應(yīng)用廣泛，那么透皮制劑對于原料藥有什么樣的質(zhì)量要求呢？

如圖3所示，一般來講，要求原料藥水溶性大于1毫克每毫升，分子量小于500，熔點小于200攝氏度，并且其飽和溶解度pH落在5-9之間，每日最大給藥劑量不超過20毫克，且原料藥本身不對皮膚產(chǎn)生任何致敏作用^[4]。

 

Figure3. 對透皮制劑成藥的原料藥屬性建議


Figure4. 經(jīng)典不同種類的透皮制劑簡介

 

透皮制劑吸收進(jìn)入人體面臨的首要問題是藥物的體外滲透作用。目前為解決該問題所研發(fā)的技術(shù)主要是加強(qiáng)促滲技術(shù)，具體分為化學(xué)促滲和物理促滲兩種。

• 物理促滲：利用聲光力電熱等物理技術(shù)或者微針皮下針等技術(shù)減少皮膚對藥物吸收的阻礙影響。從而增加藥物吸收的速度和程度。具體包括離子導(dǎo)入，激光，超聲波，電穿孔等多種技術(shù)。

• 化學(xué)促滲：添加更多的化學(xué)成分，起到增強(qiáng)藥物分子穿透能力，從而加強(qiáng)吸收的作用。

從技術(shù)難度、商業(yè)價值等各方面綜合排序考慮后，其中最受關(guān)注的是化學(xué)促滲和微針兩種技術(shù)路線。如圖4所示，局部涂用的乳液和透皮貼劑常常使用化學(xué)促滲作用來增加吸收。皮下注射針和微針則使用了物理穿刺的技術(shù)手段加速藥物的體內(nèi)釋放吸收^[5]。

 

Figure5. 增加化學(xué)滲透作用所常用的策略

圖5為我們展示了在化學(xué)促滲技術(shù)中較常使用的物質(zhì)，包括醇類，脂肪酸，吡咯烷酮，氮酮，亞砜，表面活性劑，尿素和萜烯類化合物。這些化合物的作用機(jī)理常常是改變皮下組織的理化性質(zhì)，比如改變水油分配比，改變磷脂層的結(jié)構(gòu)，失活相應(yīng)調(diào)控蛋白，進(jìn)一步地，使得藥物活性成分進(jìn)入人體吸收的比例增加^[3]。

微針給藥可分為實心微針和空心微針兩大類。空心微針陣列兼具注射器與經(jīng)皮給藥貼劑的雙重特點，適合核酸和蛋白疫苗等生物技術(shù)藥物的給藥。 

也有科學(xué)家將微針給藥系統(tǒng)分為固體微針，涂層微針，可溶性微針，水凝膠微針等。并詳細(xì)研究了微針和新型給藥載體如脂質(zhì)體，納米顆粒，醇質(zhì)體，囊泡結(jié)構(gòu)結(jié)合的給藥方式。出于給藥安全性的考慮，科學(xué)家已經(jīng)研究出了可生物降解的聚合物微針。聚合物微針通過聚乳酸，聚乙醇酸制備，具有良好的生物相容性、生物降解性。但與金屬微針相比，聚合物微針的強(qiáng)度較小，材料加工工藝有待提高。在圖6中為我們比較了不同材料制作微針的優(yōu)劣特性^[6]。

Figure6. 不同材料的微針制劑技術(shù)優(yōu)劣比較

 

在局部給藥或者特殊人群的使用上，透皮給藥方式要明顯優(yōu)于口服、注射給藥。透皮給藥避免了消化、代謝組織對藥效的影響，直接作用于目標(biāo)組織，實現(xiàn)局部給藥的起效快，藥效穩(wěn)特點。這些優(yōu)勢使透皮給藥技術(shù)市場潛力巨大。但是透皮制劑的研發(fā)依然面臨亟待解決的問題，尋找出色的促滲透辦法讓藥物更有效地透過皮膚是比較主流的研究方向。材料科學(xué)，機(jī)械科學(xué)的發(fā)展，為藥物透皮遞送的高科技化奠定了基礎(chǔ)，藥物遞送系統(tǒng)的本身系統(tǒng)理論的完善和更多促滲方法的研究，為開發(fā)更多先進(jìn)的藥物遞送制劑創(chuàng)造了可能。相信在不久的將來，更多更好的透皮制劑將應(yīng)用于臨床，發(fā)揮更大作用。

 

參考文獻(xiàn)：

1. 顏耀東. 《緩釋控釋制劑的設(shè)計與開發(fā)》. ISBN.9787506733601.

2. Rabin Neupane. et al. Transdermal Delivery of Chemotherapeutics: Strategies, Requirements, and Opportunities. Pharmaceutics. 13 (2021) 960-992.

3. Delly Ramadon. et al. Enhancement strategies for transdermal drug delivery systems:current trends and applications. Drug Delivery & Translational Research.(2021) 1-34.

4. Pastore M.N. et al. Transdermal patches: History, development and pharmacology. Br. J. Pharmacol. 172 (2015) 2179-2209.

5. Waghule T. et al. Microneedles: A smart approach and increasing potential for transdermal drug delivery system. Biomed.Pharmacother. 109 (2019) 1249-1258.

6. Pradeep Narayanan. et al. Solid silicon microneedles for drug delivery applications. Int. J. Adv. Manuf. Technol. 93 (2017) 407-422.
   
   
   

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