近日，生物類似藥領(lǐng)域暗流涌動。往遠處看，韓國藥企Celltrion宣布，其利妥昔單抗生物類似藥Truxima至今年第二季度，在英國、法國、意大利、德國和西班牙的市場份額合計已達46%，這5國約占?xì)W洲利妥昔單抗市場的70%。從整個歐洲市場來看，該藥的份額也超過了40%，歐洲市場又一原研藥被類似藥趕超。

 

　　近看國內(nèi)市場，競爭形勢更為激烈。以貝伐珠單抗為例，生物類似藥全面開花，并已形成“1+6”格局：貝達的貝伐珠單抗生物類似藥剛剛獲批。稍早前，羅氏的貝伐珠單抗獲批兩項婦科腫瘤新適應(yīng)證，而百奧泰的貝伐珠單抗生物類似藥獲批非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌兩種適應(yīng)證。國內(nèi)還有齊魯、信達、綠葉和恒瑞等實力選手，今年上半年，在重點省市公立醫(yī)院西藥銷量前10的藥品中，齊魯?shù)呢惙ブ閱慰乖鏊僮羁欤袌龇蓊~趕超原研藥，加之復(fù)宏漢霖、康寧杰瑞等20余家企業(yè)仍在該領(lǐng)域競跑，競爭態(tài)勢異常激烈。

 

　　足見，生物類似藥在全球范圍內(nèi)強勢崛起，尤其在中國更是勢如破竹。

 

 

　　當(dāng)前，臨床上熱銷的重磅生物藥均面臨著其類似藥的全面沖擊。

 

　　利妥昔單抗生物類似藥在歐洲趕超原研藥。而在中國，2019年復(fù)宏漢霖的利妥昔單抗生物類似藥在國內(nèi)獲批上市后，首個國產(chǎn)生物類似藥打破原研藥十?dāng)?shù)年的市場獨占。信達隨后跟進，相關(guān)臨床試驗還有10多項，處于臨床Ⅲ期以上的就有7家。

 

　　由此帶來的局面是，截至今年上半年，首款利妥昔單抗生物類似藥已完成國內(nèi)30個省市的醫(yī)保開通，七成以上核心醫(yī)院實現(xiàn)進藥，2020年在國內(nèi)銷售額快速增長，而原研藥Rituxan在中國區(qū)的銷售額則下降23%。

 

　　不僅如此，利妥昔單抗的全球競爭更加白熱化。在生物類似藥最成熟的歐洲市場，首個獲批的利妥昔單抗生物類似藥已反超原研藥。分析歐洲替代曲線可以看到：首個生物類似藥上市后平均5年占市場份額（含原研藥和生物類似藥）超過40%。平均而言，在歐洲生物藥市場，首個上市生物類似藥具有先發(fā)優(yōu)勢，Truxima用最新數(shù)據(jù)豐富了這一曲線。國內(nèi)首款利妥昔單抗生物類似藥也在哥倫比亞、秘魯、厄瓜多爾及委內(nèi)瑞拉等拉美國家布局，生物藥的全球競爭更加充分。

 

　　處于同樣局面的生物藥還有貝伐珠單抗。截至今年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的31個生物類似藥中，貝伐珠單抗類似藥尤為搶眼，新獲批的Mvasi和Zirabev：前者2019年在Avastin專利到期后正式在美銷售，上市第2年就取得7.98億美元的收入；后者2020年首年銷售額達1.43億美元，這些類似藥給原研藥帶來巨大競爭壓力。

 

　　表1 上半年重點省市公立醫(yī)院西藥銷量前10藥品

　　數(shù)據(jù)來自：米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)庫

 

　　在國內(nèi)，已上市銷售的貝伐珠單抗中，原研藥與齊魯?shù)纳镱愃扑幐饔星铮渌a(chǎn)品因商業(yè)布局尚在起步階段，市占率較低。從趨勢看，后來者或通過適應(yīng)癥差異化策略突圍，如貝達與復(fù)宏漢霖選擇了轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌適應(yīng)癥，區(qū)別于目前國內(nèi)已上市的貝伐珠單抗生物類似藥；或是向海外延伸，如信達積極布局了美國和加拿大及印度尼西亞的海外權(quán)益。百奧泰與諾華子公司Sandoz合作將貝伐珠單抗類似藥有條件在歐美及加拿大等國際市場擴展，全面多維競爭格局一觸即發(fā)。

 

　　就阿達木單抗而言，近年艾伯維的Humira全球銷售額在增長，但在國內(nèi)銷售額卻逐步下滑，且銷售規(guī)模遠低于歐美市場，替代潛力也很大。百奧泰、海正等企業(yè)已上位，外加46個臨床試驗仍在進行。包含阿達木單抗在內(nèi)的重磅生物藥加速分化，在價格逐漸縮小差距的情況下，適應(yīng)癥成為決勝的關(guān)鍵，阿達木單抗目前國內(nèi)適應(yīng)癥偏少，因而生物類似藥在這場“叢林法則”的較量中表現(xiàn)突出。

 

 

　　盡管生物類似藥惹人關(guān)注，但這也并非機會均等的盛宴。如果把這種競爭格局聚焦到中國市場來觀察，爭一保二遠觀三四將是未來的競爭要塞。

 

　　首先，生物類似藥在臨床上的應(yīng)用逐漸得到認(rèn)可。CDE發(fā)布的《生物類似藥相似性評價和適應(yīng)癥外推技術(shù)指導(dǎo)原則》強調(diào)，通過擬外推適應(yīng)癥相關(guān)研究數(shù)據(jù)和信息的科學(xué)論證，支持其用于參照藥中國獲批的其他未經(jīng)直接研究的適應(yīng)癥。

 

　　在此情況下，生物類似藥大展拳腳需差異化適應(yīng)癥策略和研發(fā)速度的比較優(yōu)勢。類似藥在歐洲市場份額平均達到44.1%，后來者在搶占市場方面稍顯乏力。如被EMA批準(zhǔn)上市的Remicade第二個生物類似藥Flixabi進入歐洲市場后，在與原研和首家生物類似藥的角逐下，第一年搶到0.7%的市場份額，第二年市場份額占比上升到3.4%，但不到原研藥上市第二年市場份額的1/3。若以此類推，國內(nèi)生物藥市場也將面臨著同樣的考驗。

 

　　圖1 不同靶點的臨床試驗數(shù)量

　　數(shù)據(jù)來自：《中國新藥注冊臨床試驗現(xiàn)狀年度報告》

 

　　2020年國內(nèi)藥物臨床試驗有2602項，較上年增長9.1%，國內(nèi)申辦者占比超過70%，且前10位靶點中有9個靶點的藥物集中在同一適應(yīng)癥上，其中7個靶點的藥物品種的適應(yīng)癥超過90%的占比集中在抗腫瘤領(lǐng)域。這說明腫瘤藥創(chuàng)新繁榮的背后，誰能先人一步獲批上市關(guān)乎市場成敗。

 

　　而奮楫者先在現(xiàn)實中也遇到新挑戰(zhàn)：受試者招募日漸成為影響臨床試驗速度的關(guān)鍵要素。目前PD-1、VEGFR等靶點的品種開展的臨床試驗均超過60項；另外，6個靶點的藥物臨床試驗中Ⅰ期的占比均超過40%，Ⅱ期臨床試驗在各靶點中的占比均不高，而PD-1、VEGFR等靶點的臨床試驗Ⅲ期均高達20項。

 

　　表2 臨床試驗?zāi)繕?biāo)入組人數(shù)分布

　　數(shù)據(jù)來自：《中國新藥注冊臨床試驗現(xiàn)狀年度報告》

 

　　官方披露，2020年登記的臨床試驗中，臨床試驗獲批后一年內(nèi)啟動受試者招募的比例不足一半（45.4%）；2020年完成的臨床試驗中仍以Ⅰ期臨床試驗為主，2020年的藥物臨床試驗仍以國內(nèi)臨床試驗為主，占比達91.6%，國際多中心試驗僅占8.1%，包括生物類似藥在內(nèi)的國內(nèi)競爭會更激烈。目前，貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等上述熱銷類似藥臨床研究都在延伸至海外。然而，對不在中國招募受試者或僅在國外開展的單中心臨床試驗，其占比僅為0.3%；國際多中心試驗占比相對較高，為14.1%。不少企業(yè)反饋，“臨床試驗的時間成本和機會成本在增加。”受試者資源緊張，必然影響項目的速度和占位。

 

 

　　盡管生物類似藥臨床應(yīng)用仍有不同觀點，且雖已證實生物類類藥與原研生物藥的安全性有效性無顯著性差別，但客觀來講，針對臨床用藥互換的研究總體上仍待加強。臨床證據(jù)有限也影響了臨床用藥的態(tài)度。有專家建議，政策上應(yīng)多鼓勵企業(yè)報告上市后生物類似藥與原研生物藥在不同轉(zhuǎn)換場景中患者安全性和免疫原性等數(shù)據(jù)。

 

　　況且，胰島素完成帶量采購后，生物藥集采擴面肯定還會加碼。

 

　　因而，產(chǎn)品上市后，還得考驗成本優(yōu)勢及產(chǎn)品覆蓋能力。在保障高品質(zhì)的同時拼成本優(yōu)勢將是大趨勢。最近，默克利用在抗體強化工藝、連續(xù)工藝過程設(shè)備、經(jīng)濟適用型培養(yǎng)基開發(fā)等方面的優(yōu)勢，與博安生物的平臺技術(shù)及產(chǎn)業(yè)鏈合作，將進一步提升其生產(chǎn)效能，優(yōu)化生產(chǎn)成本，這種合作遠超單一產(chǎn)品的商業(yè)價值。

 

　　博安生物的貝伐珠單抗生物類似藥“前有猛虎，后有追兵”，其商業(yè)化打法就是除自建商業(yè)團隊外，選擇與阿斯利康合作，授權(quán)后者在中國21個省市區(qū)的縣域地區(qū)獨家推廣該藥品，通過資源協(xié)同實現(xiàn)產(chǎn)品覆蓋最大化，這在生物類似藥競爭策略中是很重要的一個切入點。

 

　　百奧泰也深諳此道。今年年初，忍痛連續(xù)砍掉2個ADC藥物研發(fā)項目，通過瘦身行動聚焦，其2021年中報顯示，在研13款藥物當(dāng)中，貝伐珠單抗、托珠單抗、司庫奇尤單抗及戈利木單抗4款生物類似藥的累計研發(fā)投入達11.3億元，占到總研發(fā)費用的近75%，百奧泰希望在靶點成熟品種中做到同類最佳。去年8月，其將貝伐珠單抗在中國的商業(yè)化權(quán)益給了百濟神州以謀求更大的渠道覆蓋，能否沖出“叢林”有待市場檢驗。

 

　　隨著跨國企業(yè)在中國的可持續(xù)發(fā)展，逐漸以中國為中心加強本地化，而中國的創(chuàng)新企業(yè)要可持續(xù)發(fā)展，也在逐步國際化，生物藥之間的競爭也將更加錯綜復(fù)雜，有了產(chǎn)品還考驗企業(yè)的綜合實力。