11月19日，國家藥監(jiān)局藥審中心（CDE）正式發(fā)布《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發(fā)指導原則》（下稱《指導原則》），自發(fā)布之日起施行。圍繞研發(fā)立題、臨床試驗設計等維度，《指導原則》從患者需求的角度出發(fā)，對抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)提出建議，以期指導申請人在研發(fā)過程中，落實以臨床價值為導向，以患者為核心的研發(fā)理念，為促進抗腫瘤藥科學有序地開發(fā)提供重要參考。

 

 

　　今年7月，《指導原則》以征求意見稿的形式首次出現(xiàn)便引發(fā)業(yè)界關(guān)注，被部分機構(gòu)過度解讀為me-too類新藥沒有未來、腫瘤藥臨床與傳統(tǒng)化療對照意義不大等結(jié)論，導致彼時以CRO概念股為代表的醫(yī)藥板塊集體“跳水”。但在事實上，《指導原則》更多是對以往審評標準的進一步優(yōu)化及成文，對新藥研發(fā)立項、臨床前及臨床方案提出了更高要求。

 

　　在對照藥的選擇上，《指導原則》提出，在對照試驗中，根據(jù)需要，可以選擇陽性對照藥、安慰劑或最佳支持治療（Best Support Care，BSC）作為對照。在干預性的臨床試驗中，在未撤回知情同意書的情況下，受試者須嚴格遵照試驗方案接受治療，而無法自由選擇治療藥物/方案，應該盡量為受試者提供臨床實踐中被廣泛應用的最佳治療方式/藥物，而不應該為了提高臨床試驗成功率和試驗效率，選擇安全性和/或有效性不確定，或已被更優(yōu)的藥物所替代的治療手段。

 

　　對照藥是體現(xiàn)新藥臨床價值的基礎，《指導原則》明確，當選擇非最優(yōu)的治療作為對照時，即使臨床試驗達到預設研究目標，也無法說明試驗藥物可以滿足臨床中患者的實際需要，或無法證明該藥物對患者的價值。因此CDE強調(diào)，當選擇陽性藥作為對照時，應該關(guān)注陽性對照藥是否反映和代表了臨床實踐中目標患者的最佳治療選擇；當計劃選擇安慰劑或BSC作為對照藥時，則應該確定該適應癥在臨床中確無標準治療；當有BSC時，則應優(yōu)選BSC作為對照，而非安慰劑。

 

　　無論是此前的征求意見稿還是此番的正式文件，CDE在“對照藥的選擇”要求上并未發(fā)生變化，這不僅表明監(jiān)管層面對目前抗腫瘤藥物研發(fā)的臨床設計要求提升的態(tài)度，也表明了監(jiān)管層面對國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)的態(tài)度，并在一定程度上提升了創(chuàng)新藥的研發(fā)門檻。不過值得注意的是，《指導原則》提出，新藥研發(fā)應該以為患者提供更優(yōu)（更有效、更安全或更便利等）的治療選擇作為最高目標，對比征求意見稿中僅有的“更優(yōu)”二字，賦予了創(chuàng)新藥更加豐富的內(nèi)涵。

 

　　加速產(chǎn)能出清，引導實現(xiàn)“真創(chuàng)新”

 

　　近年來，我國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展。數(shù)據(jù)顯示，2020年，CDE審評通過創(chuàng)新藥上市申請共20個品種，受理1類創(chuàng)新藥注冊申請共1062件（597個品種），較2019年增長51.71%。其中，受理IND申請1008件（559個品種），較2019年增長49.78%；受理NDA 54件（38個品種），較2019年增長100.00%。在2020年審評通過批準的1類創(chuàng)新化學藥IND申請適應癥分布中，抗腫瘤藥物所占比例超過50%。

 

　　但與本土創(chuàng)新藥方興未艾并行的是熱門靶點、賽道的扎推重復。自2018年百時美施貴寶的納武利尤單抗、默沙東的帕博利珠單抗在國內(nèi)相繼獲批上市后，國產(chǎn)PD-1/L1抑制劑便如雨后春筍般涌現(xiàn)，目前國內(nèi)市場已齊聚君實生物、信達生物、恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、康方生物和譽衡生物這6家藥企的國產(chǎn)PD-1單抗，與此同時，仍有數(shù)十款PD-1/L1產(chǎn)品正在上市申請中或進入臨床試驗階段。在《指導原則》發(fā)布同日，科倫藥業(yè)宣布其控股子公司科倫博泰研發(fā)的PD-L1單抗泰特利單抗注射液提交的上市申請獲得受理。在不久前剛剛落幕的醫(yī)保談判中，新一輪的價格競爭或?qū)D-1單抗的完整年度用藥金額下拉至3萬元大關(guān)。

 

　　而繼PD-1/L1抑制劑后，CAR-T領域也成為另一“紅海”賽道。今年6月和9月，復星凱特的阿基侖賽注射液和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液兩款CAR-T細胞療法在國內(nèi)相續(xù)獲批上市。據(jù)悉，這兩款產(chǎn)品均是通過與國內(nèi)企業(yè)合資成立公司，進行技術(shù)引進合作開發(fā)快速進軍中國市場的。從ClinicalTrials.gov上CAR-T細胞療法臨床試驗注冊登記數(shù)量的區(qū)域分布來看，中國已經(jīng)超越歐美，成為CAR-T細胞療法臨床研究數(shù)量最多的國家，不久的將來有望迎來多款CAR-T細胞療法上市，南京傳奇的LCAR-B38M、合源生物的CNCT19細胞注射液等皆是備受關(guān)注的“種子選手”。

 

　　業(yè)內(nèi)普遍認為，隨著《指導原則》正式執(zhí)行，短期來看將加大藥企新藥開發(fā)的難度，打擊了“偽創(chuàng)新”，細分領域的研發(fā)賽道或許將不會再像當前這般擁擠。而從中長期來看，在《指導原則》的指引下，勢必將加速創(chuàng)新藥領域的產(chǎn)能出清，引導企業(yè)實現(xiàn)“真創(chuàng)新”，減少同質(zhì)化競爭，行業(yè)資金、技術(shù)、臨床等資源將有望向頭部創(chuàng)新型企業(yè)集中，創(chuàng)新藥研發(fā)行業(yè)集中度有望提升。

 

　　而對于當前正處于風口浪尖的CXO企業(yè)而言，有研究者指出，短期國內(nèi)業(yè)務占比較大的公司或受到一定沖擊，但需要正視的是，國內(nèi)鼓勵創(chuàng)新的總基調(diào)和頂層設計不會改變，頭部CXO公司仍將受益于國內(nèi)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)升級，訂單質(zhì)量有望提升，并繼續(xù)更深層次分享全球創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展的成果，強者恒強的邏輯將持續(xù)被得到驗證。