4月30日訊 國(guó)家衛(wèi)健委統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)每年新發(fā)癌癥病例超過350萬，死亡病例超過200萬。
腎癌（腎細(xì)胞癌）是泌尿系統(tǒng)中惡性度較高的腫瘤，也是最常見的腫瘤之一。腎細(xì)胞癌起源于腎實(shí)質(zhì)泌尿小管上皮系統(tǒng)惡性腫瘤，占腎惡性腫瘤的80%～90%。據(jù)調(diào)查，腎細(xì)胞癌在我國(guó)泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤中占第二位，僅次于膀胱癌，占成人惡性腫瘤的2%～3%、小兒惡性腫瘤的20%左右。
2012年起，四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科主任魏強(qiáng)帶領(lǐng)的專家團(tuán)隊(duì)開展一項(xiàng)關(guān)于腎細(xì)胞癌治療用藥——舒尼替尼血藥濃度監(jiān)測(cè)的探索性研究。研究通過對(duì)臨床應(yīng)用舒尼替尼的患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)，指導(dǎo)舒尼替尼的使用，以提高療效，減少毒副反應(yīng)，延長(zhǎng)和提高患者的生存期和生存質(zhì)量。
平衡療效和毒性反應(yīng)成為難點(diǎn)
“腎細(xì)胞癌在所有實(shí)體腫瘤里面發(fā)病率為3%～5%，其中有30%～40%是晚期。”四川大學(xué)華西醫(yī)院泌尿外科曾浩教授表示，近年來，隨著B超、核磁共振等檢測(cè)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，越來越多的早期腎細(xì)胞癌患者被及時(shí)發(fā)現(xiàn)。但是，在早期腎細(xì)胞癌的治愈患者中仍有30%左右會(huì)復(fù)發(fā)，并且在復(fù)發(fā)的患者中還有30%～40%會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移。
舒尼替尼是用于治療晚期腎細(xì)胞癌的一線藥物。2007年，國(guó)家藥監(jiān)部門批準(zhǔn)舒尼替尼在我國(guó)上市。作為最早進(jìn)入我國(guó)的晚期腎細(xì)胞癌治療用藥之一，舒尼替尼在臨床使用中獲得了較好的效果。“2008年4月，華西醫(yī)院首次用舒尼替尼治療一例患者。該患者出現(xiàn)了完全緩解，即腫瘤基本上完全消失。”曾浩表示，雖然舒尼替尼有較好的治療效果，但是在臨床應(yīng)用過一段時(shí)間之后，醫(yī)生們逐漸發(fā)現(xiàn)該藥物存在一些不太好處理或者不太好管理的毒性反應(yīng)，比如白細(xì)胞下降、甲狀腺功能減退等。
事實(shí)上，藥物的療效與毒副反應(yīng)發(fā)生的概率和頻率之間存在相關(guān)性。要提升藥物療效，就需要提高藥物的血藥濃度，而血藥濃度的提高也可能會(huì)引起毒副反應(yīng)的出現(xiàn)。
“這對(duì)臨床治療來說，存在很大的矛盾。醫(yī)生和患者既希望藥物治療效果好，又不希望產(chǎn)生副作用或者盡可能地將副作用控制在可以耐受的范圍內(nèi)。”華西醫(yī)院泌尿外科沈朋飛教授解釋道，由于當(dāng)時(shí)舒尼替尼剛進(jìn)入中國(guó)，臨床用藥經(jīng)驗(yàn)不足，藥物的有效劑量與中毒劑量又較為接近，如何在藥物治療效果和副作用間達(dá)成平衡，在延長(zhǎng)患者生存期的同時(shí)，盡量保障患者的生活質(zhì)量成為舒尼替尼的用藥難點(diǎn)。
血藥濃度監(jiān)測(cè)為治療帶來新思路
受到腎移植技術(shù)中通過血藥濃度監(jiān)測(cè)控制免疫抑制劑濃度的啟發(fā)，2012年，華西醫(yī)院泌尿外科團(tuán)隊(duì)開始嘗試通過血藥濃度監(jiān)測(cè)調(diào)控舒尼替尼毒性和療效的平衡點(diǎn)。
“舒尼替尼的標(biāo)準(zhǔn)用法是用藥4周停藥2周，但是這種用法大部分中國(guó)患者是不能耐受的。因?yàn)閬喼奕巳簩?duì)藥物的利用度跟歐美人群不一樣，中國(guó)人的體型普遍瘦小一些，所以用藥方案或者劑量需要進(jìn)行調(diào)整。”曾浩解釋，在沒有進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)之前，臨床醫(yī)生只能在病人出現(xiàn)毒性反應(yīng)后，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)來進(jìn)行劑量或者治療方案上的調(diào)整。然而，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，至少有三分之一的患者不能夠依靠醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)來進(jìn)行調(diào)整，需要通過血藥濃度監(jiān)控，科學(xué)調(diào)整治療方案。“我們想通過探索掌握血藥濃度的變化情況，做到比較精準(zhǔn)的個(gè)體化治療。”沈朋飛說。
據(jù)了解，目前在華西醫(yī)院已有40余位患者參與臨床試驗(yàn)。通過對(duì)血藥濃度監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)的分析，結(jié)合醫(yī)院多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對(duì)藥物不良反應(yīng)的管理，調(diào)整患者的治療方案和治療劑量，參與臨床試驗(yàn)的患者中位生存時(shí)間可由標(biāo)準(zhǔn)治療方案下的接近30個(gè)月延長(zhǎng)至60個(gè)月左右。
從患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)方面來說，在治療中加入血藥濃度監(jiān)測(cè)，也有助于減少患者換藥，從而降低其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。“2018年，舒尼替尼被納入國(guó)家醫(yī)保藥品目錄。在此之前，患者可以通過慈善捐助項(xiàng)目獲得贈(zèng)藥。”沈朋飛表示，腫瘤治療過程中換藥，會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。能夠盡可能長(zhǎng)時(shí)間地使用可以醫(yī)保報(bào)銷或獲得贈(zèng)藥的一線藥物，對(duì)患者總體生存時(shí)間改善具有重要價(jià)值。
窄治療指數(shù)藥物需特別關(guān)注
2020年12月31日，國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《窄治療指數(shù)藥物生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中指出，窄治療指數(shù)藥物通常具有以下特點(diǎn)：有效劑量與中毒劑量（或有效濃度與中毒濃度）接近；血藥濃度低于有效濃度可能導(dǎo)致治療失敗，高于有效濃度可能導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)；需要基于藥動(dòng)學(xué)或藥效學(xué)指標(biāo)進(jìn)行治療藥物監(jiān)測(cè)；具有較低或中等程度的個(gè)體內(nèi)變異；臨床應(yīng)用中，劑量調(diào)整幅度通常較小等。
“根據(jù)舒尼替尼上市前的安全性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和我們的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼完全符合窄治療指數(shù)藥物的特點(diǎn)。”曾浩介紹，舒尼替尼的血藥濃度監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)人血藥濃度的安全范圍在150ng/ml～200ng/ml，波動(dòng)范圍僅為50ng/ml。血藥濃度超過上限，患者就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。同樣，如果減少舒尼替尼用量，則血藥濃度達(dá)不到有效濃度，藥物療效就無法施展。
“舒尼替尼這樣的窄治療指數(shù)藥物需要臨床醫(yī)生和患者的特別關(guān)注和重視。由于這一類藥物都是口服藥，需要患者自行服用，因此患者出現(xiàn)毒副反應(yīng)后，可能會(huì)因?yàn)檫€沒有到復(fù)診時(shí)間或者無法及時(shí)找到醫(yī)生等原因，延誤就醫(yī)，產(chǎn)生嚴(yán)重后果。”沈朋飛以舒尼替尼為例，提出了幾個(gè)窄治療指數(shù)藥物在臨床應(yīng)用時(shí)需注意的要點(diǎn)，“舒尼替尼的血藥濃度高峰是在用藥2周左右，這就提示醫(yī)生，2周之內(nèi)必須要讓患者進(jìn)行抽血化驗(yàn)，檢查患者是否出現(xiàn)了甲狀腺功能減退等毒副反應(yīng)。如果按照常規(guī)治療方案等到用藥4～6周的時(shí)候再來復(fù)診，患者有可能已經(jīng)出現(xiàn)了比較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，甚至出現(xiàn)危及生命的情況。”
此外，曾浩還特別提醒，目前，腎細(xì)胞癌領(lǐng)域陸續(xù)有仿制藥上市，但是對(duì)于舒尼替尼等窄治療指數(shù)藥物，原研藥與仿制藥、不同藥廠生產(chǎn)的藥物在生物利用度、晶體結(jié)構(gòu)等方面可能存在不同，這些都可能導(dǎo)致藥物出現(xiàn)血藥濃度變化和療效差異，理論上不能隨意替換藥物。如要替換，必須進(jìn)行嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。
推動(dòng)血藥濃度監(jiān)測(cè)成為常態(tài)
“其實(shí)不僅是舒尼替尼，所有靶向藥物，至少是在治療泌尿系統(tǒng)腫瘤這一領(lǐng)域的靶向藥物都有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)。”曾浩表示，在全國(guó)范圍內(nèi)，使用靶向藥物的患者比例較高，人數(shù)較多，這意味著有大量的病人都會(huì)面臨同樣的問題或者類似的問題。“在安全情況下或者是患者可耐受的毒性反應(yīng)的情況下，盡可能維持長(zhǎng)時(shí)間的藥物使用，使藥物的暴露劑量和強(qiáng)度達(dá)到最佳水準(zhǔn)，從而更好地控制腫瘤，這對(duì)于延長(zhǎng)病人生存期來說是很重要的臨床策略。”
目前，華西醫(yī)院泌尿外科團(tuán)隊(duì)正在嘗試將研究成果進(jìn)一步向臨床轉(zhuǎn)化，將血藥濃度監(jiān)測(cè)方法在全國(guó)范圍內(nèi)的大型醫(yī)院進(jìn)行推廣。“腎細(xì)胞癌是國(guó)內(nèi)發(fā)病率較高的癌種，近年來臨床醫(yī)生們不斷探索和堅(jiān)持，以患者獲益為最終目的，在治療中通過類似血藥濃度監(jiān)測(cè)的研究，不斷突破治療障礙，改善治療難題，提升患者生存期及生活質(zhì)量，逐步推動(dòng)腎細(xì)胞癌在國(guó)內(nèi)診療的進(jìn)步，為中國(guó)患者探索最適合的治療解決方案。”魏強(qiáng)強(qiáng)調(diào)。
沈朋飛表示：“我們希望讓這種已經(jīng)相對(duì)成熟的血藥濃度監(jiān)測(cè)方法，成為使用靶向藥物的患者可以定時(shí)定點(diǎn)地進(jìn)行的像抽血檢查一樣的常規(guī)臨床工作，讓患者在檢驗(yàn)科就可以完成血藥濃度監(jiān)測(cè)。這對(duì)于腫瘤治療來說，可以提供更多安全性和藥物療效的指導(dǎo)和幫助。”
