02815892.X專(zhuān)利涉及了一種新型的口服多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物——舒尼替尼，是該領(lǐng)域的核心化合物專(zhuān)利。該化合物屬于小分子多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，是一種多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物。

01 唯一獲批原研藥專(zhuān)利受到挑戰(zhàn)

“舒尼替尼”（商品名：Sutent）于2006年獲得美國(guó)和歐洲批準(zhǔn)，廣泛用于腎癌一線治療，并于2008年在我國(guó)上市，截至目前，已獲全球100多個(gè)國(guó)家批準(zhǔn)。由于該藥物是首個(gè)被FDA批準(zhǔn)能同時(shí)治療四種疾病的抗癌藥物，且目前國(guó)內(nèi)僅有原研藥上市，已獲批的適應(yīng)癥包括：對(duì)甲磺酸伊馬替尼進(jìn)展或耐受性差的成年胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）患者的治療、成人晚期腎細(xì)胞癌（RCC）的治療、腎切除術(shù)后成人腎癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的輔助治療、不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性疾病成年患者的進(jìn)展性，高分化胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pNET）的治療。

“舒尼替尼”在我國(guó)的專(zhuān)利最早于2021年到期，國(guó)內(nèi)多家企業(yè)開(kāi)始積極布局該領(lǐng)域，包括石藥歐意在內(nèi)的多家企業(yè)均向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局提交了藥品上市注冊(cè)申請(qǐng)。

專(zhuān)利號(hào)為02815892.X的《包括N-[2-(二乙氨基)乙基]-5-[(5-氟-2-氧代-3H-吲哚-3-亞基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺的蘋(píng)果酸鹽的晶體、其制備方法和其組合物》）的申請(qǐng)日為2002年08月13日，授權(quán)公告日為2008年12月03日，專(zhuān)利權(quán)利人為法瑪西雅厄普約翰有限責(zé)任公司。

石藥歐意、江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司分別于2019年07月08日、2019年08月26日向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提出了無(wú)效宣告請(qǐng)求。

經(jīng)形式審查合格，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局于2019年08月02日、2019年09月17日分別受理了石藥歐意、江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司無(wú)效宣告請(qǐng)求并將無(wú)效宣告請(qǐng)求書(shū)及證據(jù)副本轉(zhuǎn)給了專(zhuān)利權(quán)人法瑪西雅厄普約翰，同時(shí)成立合議組進(jìn)行審查。

法瑪西雅厄普約翰針對(duì)上述無(wú)效宣告請(qǐng)求提交了意見(jiàn)陳述書(shū)。合議組于2019年09月27日將法瑪西雅厄普約翰提交的上述文件轉(zhuǎn)送石藥歐意，并于同日向法瑪西雅厄普約翰發(fā)出審查意見(jiàn)通知書(shū)，告知針對(duì)本專(zhuān)利存在另一無(wú)效宣告請(qǐng)求案（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)），要求法瑪西雅厄普約翰在兩案中確定相同的權(quán)利要求書(shū)。

合議組于2020年08月28日向雙方當(dāng)事人發(fā)出了口頭審理通知書(shū)，定于2020年09月21日舉行口頭審理?？陬^審理如期舉行，雙方當(dāng)事人均委托代理人出席了本次口頭審理。在口頭審理過(guò)程中，合議組調(diào)查了無(wú)效宣告請(qǐng)求的事實(shí)、理由和證據(jù)。

合議組認(rèn)為在判斷創(chuàng)造性時(shí)，首先要將權(quán)利要求的技術(shù)方案和最接近的現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行對(duì)比，找出二者的區(qū)別特征，確定所述技術(shù)方案實(shí)際解決的技術(shù)問(wèn)題，進(jìn)而考察現(xiàn)有技術(shù)中是否存在將該區(qū)別特征引入到所述最接近的現(xiàn)有技術(shù)中以解決上述技術(shù)問(wèn)題的啟示，如果現(xiàn)有技術(shù)中存在這樣的啟示，則該權(quán)利要求不具備創(chuàng)造性。

基于上述的決定要點(diǎn)，合議組作出在法瑪西雅厄普約翰于2019年11月12日提交的權(quán)利要求第1-10項(xiàng)的基礎(chǔ)上，宣告02815892.X號(hào)發(fā)明專(zhuān)利權(quán)全部無(wú)效的審查決定。這意味著02815892.X號(hào)專(zhuān)利和其分案專(zhuān)利CN200510128624.2也有可能被無(wú)效。

02 藥企聯(lián)手狙擊，搶占首仿先機(jī)

這其實(shí)不是石藥歐意第一次對(duì)輝瑞的舒尼替尼進(jìn)行專(zhuān)利挑戰(zhàn)。

石藥歐意于2019年5月針對(duì)專(zhuān)利名稱(chēng)為“吡咯取代的2-二氫吲哚酮蛋白激酶抑制劑”（專(zhuān)利號(hào)：ZL01807269.0）提出專(zhuān)利權(quán)無(wú)效宣告請(qǐng)求，無(wú)效理由為權(quán)利要求1至2、4至5和10至18不具備新穎性以及權(quán)利要求1至18不具備創(chuàng)造性。該專(zhuān)利權(quán)人為蘇根有限責(zé)任公司、法瑪西亞普強(qiáng)有限公司。該專(zhuān)利（專(zhuān)利號(hào)：ZL01807269.0）涉及新化合物“舒尼替尼”及其藥用鹽、藥物組合物和制藥用途。經(jīng)審理，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局作出第42407號(hào)無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定，維持專(zhuān)利權(quán)有效。

專(zhuān)利ZL01807269.0的申請(qǐng)日是2001年02月15日，在02815892.X被無(wú)效的結(jié)果公告前就已經(jīng)專(zhuān)利到期了。至此，蘋(píng)果酸舒尼替尼基本上沒(méi)有專(zhuān)利的障礙。

在2020年國(guó)家藥監(jiān)局、國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局所發(fā)布了《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）（征求意見(jiàn)稿）》中提到，為鼓勵(lì)仿制藥高質(zhì)量發(fā)展，對(duì)首個(gè)挑戰(zhàn)專(zhuān)利成功且首個(gè)獲批上市的化學(xué)仿制藥申請(qǐng)人給予鼓勵(lì)措施，在12個(gè)月內(nèi)不再批準(zhǔn)其他相同品種的化學(xué)仿制藥上市。對(duì)首個(gè)挑戰(zhàn)專(zhuān)利成功且首個(gè)獲批上市的化學(xué)仿制藥品，給予市場(chǎng)獨(dú)占期，國(guó)務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門(mén)在該藥品獲批之日起12個(gè)月內(nèi)不再批準(zhǔn)同品種仿制藥上市，市場(chǎng)獨(dú)占期不超過(guò)被挑戰(zhàn)藥品的專(zhuān)利權(quán)期限。市場(chǎng)獨(dú)占期內(nèi)國(guó)家藥品審評(píng)機(jī)構(gòu)不停止技術(shù)審評(píng)。但是這個(gè)只是征求意見(jiàn)稿。

在2021年2月國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局所發(fā)布了《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機(jī)制行政裁決辦法（征求意見(jiàn)稿）》沒(méi)有提及到首個(gè)挑戰(zhàn)專(zhuān)利成功且首個(gè)獲批上市的化學(xué)仿制藥申請(qǐng)人給予鼓勵(lì)的事宜。

12個(gè)月首仿獨(dú)占期的政策利好沒(méi)有發(fā)布，石藥歐意和江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)專(zhuān)利挑戰(zhàn)成功，卻不能享受首仿獨(dú)占期的利好。當(dāng)然，尚未有政策明確這樣幾家聯(lián)合進(jìn)行專(zhuān)利挑戰(zhàn)，是否都同時(shí)享有首仿獨(dú)占期。

實(shí)際上，在石藥歐意申請(qǐng)?zhí)魬?zhàn)專(zhuān)利后，2019年12月，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)的蘋(píng)果酸舒尼替尼膠囊（12.5mg）上市。2020年5月，江蘇豪森藥業(yè)同劑型同規(guī)格上市。2021年3月海南科倫同劑型同規(guī)格也上市了。在專(zhuān)利未挑戰(zhàn)成功之前，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)和江蘇豪森藥業(yè)上市營(yíng)銷(xiāo)可能有專(zhuān)利風(fēng)險(xiǎn)。專(zhuān)利挑戰(zhàn)成功后，石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)和江蘇豪森藥業(yè)上市營(yíng)銷(xiāo)是沒(méi)有風(fēng)險(xiǎn)了，但要面臨的是即將獲批的其余廠家的仿制藥，例如正大天晴和齊魯。

這已經(jīng)不是我國(guó)第一次藥企聯(lián)手狙擊跨國(guó)藥企的專(zhuān)利產(chǎn)品，在2020年8月，江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司、四川科倫藥物研究院有限公司、江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限公司、杭州中美華東制藥公司對(duì)恩格列凈化合物專(zhuān)利（專(zhuān)利號(hào)：CN201310414119.9）就同一專(zhuān)利發(fā)起專(zhuān)利無(wú)效申請(qǐng)，為仿制藥上市掃除“專(zhuān)利障礙”。2020年，除了杭州中美華東制藥公司以外，其余四家企業(yè)的恩格列凈都上市了。

03 專(zhuān)利無(wú)效，仿制藥“解鎖”集采

自從《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）（征求意見(jiàn)稿）》提到首個(gè)挑戰(zhàn)專(zhuān)利成功且首個(gè)獲批上市的化學(xué)仿制藥申請(qǐng)人給予鼓勵(lì)措施，現(xiàn)在的專(zhuān)利挑戰(zhàn)基本上無(wú)效請(qǐng)求人都是藥企。

藥企也越來(lái)越積極發(fā)起專(zhuān)利挑戰(zhàn)訴訟。

苯甲酸阿格列汀片，一種二肽基肽酶-IV（DPP-4）抑制劑主要用于治療2型糖尿病，最早由日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社研發(fā)，于2010年在日本上市，2013年在中國(guó)獲批上市，商品名為“尼欣那”。

2018年9月，針對(duì)專(zhuān)利權(quán)人的ZL201210332271.8、ZL201210399309.3和ZL200680042417.8發(fā)明專(zhuān)利，亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司（下稱(chēng)請(qǐng)求人）向國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提出無(wú)效宣告請(qǐng)求。經(jīng)審理，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局于2019年2月作出第38950號(hào)審查決定，維持ZL200680042417.8的專(zhuān)利權(quán)有效；作出第38951號(hào)審查決定，宣告ZL201210332271.8的專(zhuān)利權(quán)部分無(wú)效；作出第38952號(hào)審查決定，宣告ZL201210399309.3的專(zhuān)利權(quán)全部無(wú)效。與該案一起提出的還有針對(duì)ZL201210399309.3號(hào)、ZL201210332271.8號(hào)發(fā)明專(zhuān)利權(quán)的無(wú)效宣告請(qǐng)求案。

ZL200680042417. 8的專(zhuān)利權(quán)有效，申請(qǐng)日為2006年9月，專(zhuān)利到期預(yù)計(jì)要2026年。但是國(guó)家局依然2019年11月批準(zhǔn)了亞寶藥業(yè)的苯甲酸阿格列汀片上市。2020年，江蘇中天、江蘇德源、江蘇諾泰澳賽諾、國(guó)藥集團(tuán)國(guó)瑞、湖南千金湘江和廣東東陽(yáng)光的苯甲酸阿格列汀片都陸續(xù)獲批上市。但是第四批和第五批的國(guó)家集中帶量采購(gòu)暫時(shí)沒(méi)有把苯甲酸阿格列汀片列入名單。

由于藥品帶量采購(gòu)直接關(guān)系到原研藥和仿制藥之間的競(jìng)爭(zhēng)，專(zhuān)利問(wèn)題就成為藥品帶量采購(gòu)中無(wú)法回避的重要問(wèn)題。最令業(yè)界關(guān)注的是，在原研藥專(zhuān)利權(quán)被宣告無(wú)效、處于專(zhuān)利行政訴訟審理過(guò)程中，仿制藥是否可以參與帶量采購(gòu)？如果未來(lái)專(zhuān)利行政訴訟撤銷(xiāo)宣告專(zhuān)利權(quán)無(wú)效的審查決定，國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局重新作出維持專(zhuān)利權(quán)有效的審查決定，那么原研藥專(zhuān)利權(quán)人的利益如何得以保障？

這實(shí)際上就是關(guān)乎專(zhuān)利無(wú)效宣告程序是類(lèi)似一個(gè)審級(jí)的準(zhǔn)司法程序還是行政裁決類(lèi)行政行為？

類(lèi)似一個(gè)審級(jí)的準(zhǔn)司法程序的話，專(zhuān)利無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定類(lèi)似于初審審級(jí)的裁決，作出后效力待定，需要等待后續(xù)司法程序的結(jié)論。那么如果原研藥專(zhuān)利權(quán)被宣告無(wú)效、處于專(zhuān)利行政訴訟審理過(guò)程中，由于無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定尚未生效，原研藥專(zhuān)利權(quán)仍然處于合法有效狀態(tài)下，仿制藥不能參與帶量采購(gòu)。

若如果專(zhuān)利無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定是行政裁決類(lèi)行政行為，行政行為自作出之日即具備確定力、公定力、約束力和執(zhí)行力，在被終審行政判決撤銷(xiāo)前應(yīng)推定該行政行為合法有效，無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定作出后即應(yīng)對(duì)外公告，并自公告之日產(chǎn)生法律效力，那么仿制藥可以參與帶量采購(gòu)。

上文提到的恩格列凈，第四批帶量集中采購(gòu)啟動(dòng)的日期，仍是可以專(zhuān)利無(wú)效的判決宣告后原專(zhuān)利權(quán)方仍可以起訴的期限。從國(guó)家啟動(dòng)集采情況來(lái)看，專(zhuān)利無(wú)效宣告請(qǐng)求審查決定更偏向是行政裁決類(lèi)行政行為，那么未來(lái)就算國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局重新作出維持專(zhuān)利權(quán)有效的審查決定，由于國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局的審查決定系依法作出，即使在專(zhuān)利行政訴訟中被撤銷(xiāo)，原研藥專(zhuān)利權(quán)人也只能看著產(chǎn)品被集中采購(gòu)，而無(wú)法獲得賠償。但這種情況下，甚至可能不能叫停已經(jīng)在集采的產(chǎn)品。

在第四批集中帶量采購(gòu)中，替格瑞洛就是專(zhuān)利未到期已經(jīng)開(kāi)展集中帶量采購(gòu)的產(chǎn)品。替格瑞洛最重要的是保護(hù)化合物結(jié)構(gòu)的專(zhuān)利ZL 99815926.3 (2019年12月2日到期) 和保護(hù)晶型的專(zhuān)利ZL01810582.3 (主要保護(hù)晶型I、晶型III及晶型IV，2021年5月31日到期)及其分案ZL200610002509.5 (保護(hù)晶型II，2021年5月31日到期)。

專(zhuān)利ZL99815926.3一波三折，曾被信立泰無(wú)效，后來(lái)AZ上訴后無(wú)效被撤銷(xiāo)。雖然說(shuō)專(zhuān)利ZL 99815926.3 已在2019年12月2日到期，但是保護(hù)晶型的專(zhuān)利ZL01810582.3 (主要保護(hù)晶型I、晶型III及晶型IV，2021年5月31日到期)及其分案ZL200610002509.5 (保護(hù)晶型II，2021年5月31日到期)。

總的來(lái)說(shuō)，首仿藥獨(dú)占期法規(guī)征求意見(jiàn)稿讓企業(yè)開(kāi)始嘗試挑戰(zhàn)專(zhuān)利無(wú)效。但由于首仿藥獨(dú)占期沒(méi)有正式稿出臺(tái)，企業(yè)專(zhuān)利無(wú)效后，其他競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品陸續(xù)獲批。目前來(lái)看，專(zhuān)利無(wú)效是行政裁決類(lèi)行政行為，專(zhuān)利無(wú)效后仿制藥可以立刻集中帶量采購(gòu)。