B型血友病基因療法AMT-061臨床試驗(yàn)

日前，UniQure宣布FDA已解除對(duì)B型血友病基因療法AMT-061臨床試驗(yàn)的暫停。

2020年12月，在接受研究性基因療法AMT-061治療的患者被診斷出患有肝細(xì)胞癌（HCC）后，F(xiàn)DA要求UniQure暫時(shí)擱置HOPE-B臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步調(diào)查是不是AAV病毒本身導(dǎo)致了患者發(fā)生癌癥，要求該公司提供使FDA確信試驗(yàn)可以繼續(xù)的足夠證據(jù)。該公司目前表示，F(xiàn)DA評(píng)估后認(rèn)為當(dāng)前的試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以解決與該患者有關(guān)的所有疑慮和問題。

上個(gè)月，UniQure宣布了對(duì)HCC事件的調(diào)查結(jié)果，報(bào)告顯示該基因療法與該患者發(fā)生癌癥的相關(guān)性并不明確。研究表明，AMT-061治療產(chǎn)生的AAV載體，整合到患病者組織樣本中的情況極為罕見，僅占樣本細(xì)胞的0.027％。AAV載體均勻地分布在患者的基因組中，“沒有證據(jù)表明患者體內(nèi)出現(xiàn)了克隆擴(kuò)增或任何顯性整合”。

除此之外，上述發(fā)生肝癌的AMT-061受試者具有多種與HCC相關(guān)的危險(xiǎn)因素，包括長(zhǎng)達(dá)25年的丙型肝炎和乙型肝炎的患病史。相關(guān)證據(jù)顯示，乙型和丙型肝炎的慢性感染與約80％的肝細(xì)胞癌病例相關(guān)。另外，對(duì)患者腫瘤的基因組測(cè)序也得出了支持結(jié)論，該患者本來就具有多個(gè)與HCC高度相關(guān)的常見基因突變，并且與基因治療AMT-061中涉及的AAV載體的整合無關(guān)。

該報(bào)告還顯示“對(duì)腫瘤基因表達(dá)以及相鄰組織的分析表明，受試者的腫瘤處于癌前狀態(tài)，這與患者具有HCC危險(xiǎn)因素的結(jié)論一致。”

UniQure的基因治療候選藥物AMT-061是一款基于腺相關(guān)病毒5（AAV-5）的基因療法。此前，AMT-061被美國FDA授予突破性藥物資格（BTD）、被歐盟EMA授予優(yōu)先藥物資格（PRIME）。該載體帶有一個(gè)基因盒，帶有受專利保護(hù)的Padua IX變體(FIX-Padua)。

HOPE-B是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、單劑量、單臂、全球臨床試驗(yàn)，受試者主要是中度或重度血友病成年男性患者。所有患者在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前均需要進(jìn)行預(yù)防性常規(guī)FIX替代療法，對(duì)AAV5存在中和抗體（NAb）的患者沒有被排除在試驗(yàn)之外。

此前的試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，AMT-061 在幾乎所有試驗(yàn)參與者中促進(jìn)了患者體內(nèi)FIX的產(chǎn)生。所有患者對(duì)FIX替代療法的需求均降低了96％。以往的臨床證據(jù)顯示，AMT-061有潛力實(shí)現(xiàn)功能性治療的結(jié)果，以及將實(shí)現(xiàn)基因療法的“一勞永逸”的希望。

亨廷頓病基因療法VY-HTT01臨床試驗(yàn)

在解除了uniQure公司B型基因療法臨床試驗(yàn)暫停后，F(xiàn)DA還解除了Voyager Therapeutics公司一款亨廷頓?。℉D）基因療法VY-HTT01的臨床暫停。

VY-HTT01臨床試驗(yàn)項(xiàng)目的叫停，是由于化學(xué)、制造和控制（CMC）方面的問題。在賽諾菲旗下健贊退出合作一年后，F(xiàn)DA的臨床暫停標(biāo)志著該項(xiàng)目陷入了一個(gè)悲慘的時(shí)期。

但現(xiàn)在，F(xiàn)DA已解除了對(duì)VY-HTT01的限制。根據(jù)Voyager Therapeutics的一份聲明，該公司可能繼續(xù)進(jìn)行計(jì)劃中的1/2期VYTAL臨床試驗(yàn)，將在今年開始對(duì)早期HD患者進(jìn)行測(cè)試。FDA的決定，是基于Voyager Therapeutics對(duì)CMC問題的澄清。該公司稱，“這一決定是在對(duì)之前提交給FDA的CMC信息進(jìn)行全面審查后作出的。”

亨廷頓病是一種由缺陷基因引起的進(jìn)行性大腦疾病，通常在大約20年后會(huì)致命。該病通常開始于年輕人到中年人。HD的主要病因是huntingtin基因發(fā)生突變，產(chǎn)生了有毒性的突變亨廷頓蛋白（mHTT）。目前，針對(duì)HD，尚無疾病修正療法。

就在上個(gè)月，來自新加坡基因醫(yī)學(xué)公司W(wǎng)ave Life Sciences一個(gè)曾經(jīng)很有希望的HD項(xiàng)目被放棄，該項(xiàng)目使用了一種不同的方法，即反義寡核苷酸，來阻止mHTT的產(chǎn)生。來自2項(xiàng)1/2期臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，沒有證據(jù)表明，該項(xiàng)目2款藥物（WVE-120102，WVE-120101）在所測(cè)試的劑量水平上存在劑量反應(yīng)，而藥代動(dòng)力學(xué)（PK）模型表明，額外的劑量增加不太可能達(dá)到mHTT敲除所需的藥物濃度，這被認(rèn)為無法為HD患者帶來治療益處。

而幾天前，羅氏和Ionis也停止了tominersen（又名IONIS-HTTRx，RG6042）的研究工作，這是一款反義RNA藥物，旨在減少所有類型亨廷頓蛋白（HTT，包括mHTT）的產(chǎn)生，但低療效阻礙了項(xiàng)目的進(jìn)一步開發(fā)。

參考來源：

1.FDA Officially Lifts Hold on UniQure’s Promising Hemophilia B Therapy

2.FDA says Voyager can trek on as it removes trial hold for Huntington's gene therapy test