4月21日訊　雙特異性抗體（Bispecific Antibodies，BsAb）是指可以同時(shí)結(jié)合兩個(gè)不同抗原或一個(gè)抗原不同表位的抗體，可通過其特有的作用方式，如銜接T細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞、協(xié)同抑制信號(hào)通路、形成蛋白復(fù)合物等，發(fā)揮單抗無法實(shí)現(xiàn)的生物學(xué)功能。簡單來講，雙抗藥物是將兩個(gè)不同的單抗結(jié)構(gòu)融合而形成，但涉及雙鏈錯(cuò)配這一特有的技術(shù)難點(diǎn)。

 

　　單抗藥物一般使用IgG型抗體，包括兩個(gè)Fab區(qū)和一個(gè)Fc區(qū)；雙抗藥物從結(jié)構(gòu)上分為全長雙抗（結(jié)構(gòu)和IgG單抗類似，有Fc區(qū)）和片段雙抗（由IgG單抗的Fab區(qū)組成，無Fc區(qū)）兩種類型。因分子結(jié)構(gòu)是否存在Fc片段引起的組織滲透性、免疫原性、半衰期、穩(wěn)定性等問題，以及功能性、親和力、效價(jià)（抗原結(jié)合的數(shù)量）、抗原特性等多方面問題，使得雙抗藥物研發(fā)門檻非常高，其要求達(dá)到的安全性、有效性、成藥性平衡都遠(yuǎn)高于單抗藥物。

 

　　Fc區(qū)存在與否對(duì)雙抗藥物的影響具有兩面性，在實(shí)際研發(fā)中，需要結(jié)合臨床適應(yīng)癥，有針對(duì)性地選擇抗體分子大小，考慮是否保留Fc區(qū)。雙抗技術(shù)平臺(tái)的構(gòu)建也因此有所區(qū)別。典型的片段雙抗技術(shù)平臺(tái)有安進(jìn)的BiTE平臺(tái)、賽諾菲的Nanobody平臺(tái)等；典型的全長雙抗技術(shù)平臺(tái)有羅氏的KiH平臺(tái)、CrossMab平臺(tái)、ART-lg平臺(tái)以及艾伯維的DVD-lg平臺(tái)等。

 

　　雙特異性抗體具有三種作用機(jī)制，可以靶向多個(gè)抗原或抗原表位，其發(fā)揮的協(xié)同效應(yīng)比單克隆抗體更具優(yōu)勢，同時(shí)還可介導(dǎo)多種特定生物學(xué)效應(yīng)發(fā)生：一是橋聯(lián)免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞，通過招募和激活免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，包括T細(xì)胞橋聯(lián)和NK細(xì)胞橋聯(lián)。2009年歐盟批準(zhǔn)的Catumaxomab和2014年美國FDA批準(zhǔn)的Blinatumomab均是應(yīng)用了該作用機(jī)制。二是抑制或激發(fā)多個(gè)信號(hào)通路，發(fā)揮協(xié)調(diào)效應(yīng)。腫瘤等疾病的發(fā)生往往涉及多條信號(hào)通路，單一信號(hào)通路阻斷往往不能完全抑制疾病進(jìn)程，反而還容易導(dǎo)致其他補(bǔ)償通路的激活。BsAb可以特異性阻斷多條信號(hào)通路，達(dá)到更好的抑制疾病效應(yīng)。三是借助抗體雙價(jià)結(jié)構(gòu)，介導(dǎo)蛋白復(fù)合物形成，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。2017年上市的靶向凝血因子IXa和X的雙特異性抗體Emicizumab，是一種人源化雙特異性IgG4抗體，作用機(jī)制是同時(shí)橋聯(lián)結(jié)合因子IXa和因子X，從而仿真FVⅢ的生理功能，促進(jìn)凝血酶的產(chǎn)生。

 

　　截至2020年10月，全球已有3款雙抗藥物獲批上市，適應(yīng)癥包括腫瘤和血友病。

 

　　2018年全球28個(gè)新啟動(dòng)的雙抗藥物臨床試驗(yàn)中有27個(gè)是腫瘤方向。2019年全球共有超過85個(gè)處于臨床階段的商業(yè)化雙抗管線，適應(yīng)癥進(jìn)一步向腫瘤集中，占比達(dá)86%。雙特異性抗體作為新一代抗體技術(shù)，其發(fā)展還處于早期階段。

 

　　目前全球雙抗藥物研發(fā)主要集中在Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究，少部分藥物進(jìn)入Ⅲ期臨床研究。我國處于后期臨床和上市申報(bào)階段的雙抗藥物均為引進(jìn)產(chǎn)品。與跨國公司相比，國內(nèi)企業(yè)的雙抗藥物開發(fā)尚偏早期階段，近六成產(chǎn)品處于臨床前研究階段?？祵幗苋?、康方生物、健能隆、友芝友生物、岸邁生物等生物醫(yī)藥企業(yè)已布局雙抗藥物。國內(nèi)一些大型藥企也開始布局該領(lǐng)域，信達(dá)生物于2015年與禮來制藥達(dá)成三個(gè)腫瘤免疫治療雙特異性抗體藥物的全球開發(fā)合作協(xié)議；麗珠醫(yī)藥于2016年入股 AbCyte Therapeutics，獲得AbCyt e的單抗和雙抗技術(shù)平臺(tái)的中國開發(fā)權(quán)；先聲藥業(yè)于2018年獲得Merus獨(dú)家授權(quán)，在中國區(qū)域利用Merus專有的BiclonicsR

 

　　技術(shù)平臺(tái)開發(fā)和商業(yè)化三種雙特異性抗體?？傮w來看，國內(nèi)雙特異性抗體的競爭格局相對(duì)較好。

 

　　雙抗藥物已展現(xiàn)出比單抗聯(lián)用療法、CAR-T和小分子藥更好的療效，甚至在現(xiàn)有療法治療失敗或產(chǎn)生耐藥的患者中也出現(xiàn)有效的應(yīng)答。隨著技術(shù)的進(jìn)步和臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，雙抗藥物有望填補(bǔ)現(xiàn)有療法在部分適應(yīng)癥上的缺陷，成為未來重要的臨床治療選擇。