ICH Q7A 對于原料藥（Active Pharmaceutical Ingredient, API）的定義： 

任何旨在供生產(chǎn)一種藥物制劑，并作為其活性成分的物質(zhì)或混合物，這類物質(zhì)旨在疾病的診斷、治療、緩減、處置和預防及影響人體的結構和功能等方面發(fā)揮藥理作用或其他的直接效益。

根據(jù)原料藥的合成工藝，結合藥典（包括USP, EP, ChP, JP等）收載相關雜質(zhì)對其中可能存在的有機雜質(zhì)進行了理論分析和檢測，確定是否訂入標準進行常規(guī)控制?？赡艽嬖诘挠袡C雜質(zhì)有：

重點：有機雜質(zhì)研究范圍需要包括所有藥典（包括USP, EP, ChP, JP及其他法定標準，如進口注冊標準，藥品注冊標準等）收載相關雜質(zhì)，無論原料藥工藝是否產(chǎn)生。

• 根據(jù)原料藥的合成工藝，API分子結構，相關EMA審評報告，IF文件和化學機理分析初步確定降解雜質(zhì)。

• 采用有關物質(zhì)方法驗證專屬性-強制降解驗，高溫（高于加速10°C），高濕(RH92.5%)，酸(0.1~1.0M)、堿（0.1~1.0M）、氧化（30%H2O2）、光照保證至少有一個條件下降解5%~10%左右，確定雜質(zhì)降解途徑。

  
  

穩(wěn)定性期間增長，接近或大于鑒定限0.10%的降解雜質(zhì)需要鑒定，并納入API質(zhì)量標準，進行常規(guī)控制；大于界定限0.15%降解雜質(zhì)，尚未進行毒理學試驗證明限度合理性，需要進行毒理學試驗，證明安全性；或者優(yōu)化結晶工藝，改善晶型、晶癖、粒徑等因素，增強API的穩(wěn)定性，不出現(xiàn)大于界定限0.15%的降解雜質(zhì)。

開發(fā)有關物質(zhì)相關方法檢測上述有機雜質(zhì)，雜質(zhì)控制策略如下：

根據(jù)生產(chǎn)工藝和警示結構，確定產(chǎn)生致突變雜質(zhì)，并依據(jù)ICH M7進行如下分類，確定相應的控制限度。

? 關注隊列（比一般致突變性還毒）

已確定的某些結構基團具有較高的致癌性，即使攝入量低于TTC水平，理論上仍會具有高致癌風險，這類高效致癌性致突變致癌物，被稱為關注隊列，其中包括黃曲霉毒素類、N-亞硝基化合物、烷基-氧化偶氮基化合物。

? 致突變雜質(zhì)

開發(fā)致突變雜質(zhì)相關方法檢測原料藥中致突變雜質(zhì)，雜質(zhì)控制策略如下：

根據(jù)終產(chǎn)品合成工藝，結合ICH Q3C，確定控制策略如下：

根據(jù)ICH Q3D指導原則，不同類型原料藥至少需要研究如下元素雜質(zhì)：

原料藥元素雜質(zhì)控制需要進行風險評估，主要從以下6個方面進行風險評估確定雜質(zhì)控制策略，如下：

• 起始原料生產(chǎn)工藝引入

• API生產(chǎn)工藝引入

• 生產(chǎn)設備引入

• 工藝用水引入

• 包材引入

• 元素雜質(zhì)變異性評價（三批檢測數(shù)據(jù)）

經(jīng)過上述一系列風險評估和相關檢測數(shù)據(jù)，確定原料藥中元素雜質(zhì)最終控制策略：

? API的質(zhì)量標準

根據(jù)中國藥典格式，包括性狀、鑒別、檢查和含量。

• 性狀：包括外觀，味道，溶解度，熔點，比旋度等

• 鑒別：至少有兩個專屬性鑒別，包括IR鑒別，UV鑒別，HPLC鑒別，化學鑒別

• 檢查：有關物質(zhì)，異構體，殘留溶劑，水分，干燥失重，熾灼殘渣，重金屬，氯化物，硫酸鹽等（除性狀，鑒別，含量外其他所有項目）

• 含量：含量通常不小于98.5%（中國藥典沒有規(guī)定上限，默認101.0%）

  
  

API質(zhì)量標準，應參照所有相關藥典，檢測項目覆蓋所有藥典，檢測限度選取藥典最嚴格的限度制定，如下：

*特定雜質(zhì)，藥典雜質(zhì)編號可能不一樣，進行對比研究時，要一一對應。
 

標準原料藥的質(zhì)量標準（加粗必有項目）

（*加粗字體，標準中必須包含項目，常規(guī)字體根據(jù)實際檢測結果定是否增訂入質(zhì)量標準）
 

通過EMA審評報告或IF文件，可以了解包材和穩(wěn)定性相關信息，主要對光是否敏感，對熱是否敏感，是否具有吸濕性等。

穩(wěn)定性考察內(nèi)容：影響因素考察（包括包材研究）

• 光，在白熾燈和UV燈照射下，總照度不低于1.2×106Lux·hr，UV不低于200w·hr/m²。放置11天，在0、5、11天取樣。若前期調(diào)研，對光敏感，需要進行多種放置條件，帶包裝和裸放，確定對光是否敏感，證明包材合理性

• 熱，高于加速溫度10°C，放置30天，在0、5、10、30 天取樣，裸放

• 濕，在25°C,90%±5%，放置30天，在0、5、10、30天取樣，裸放，若前提調(diào)研產(chǎn)品具有吸濕性，帶包裝和裸放，確定是否具有吸濕性，證明包材合理性

  
  

? 穩(wěn)定性考察內(nèi)容-加速和長期穩(wěn)定性（常溫條件下）

批次要求：采用注冊批次三批；包裝：市售包裝一致

加速： 40±2°C，75%±5%；中間：30±2°C，65%±5% 

長期：25±2°C，60%±5% 

取樣頻率：加速：0、1、2、3、6；長期：0、3、6、9、12、18、24、36、48

監(jiān)控項目：加速6個月，長期12、24、36、48個月需要進行全檢；

其他項目可根據(jù)穩(wěn)定性變化項目進行考察  

顯著變化：對于API來說，超出限度，就是顯著變化

? 穩(wěn)定性考察內(nèi)容-加速和長期穩(wěn)定性（冷凍條件下）

批次要求：采用注冊批次三批；包裝：市售包裝一致 

長期：-20±5°C 取樣頻率：長期：0、3、6、9、12、18、24、36、48

監(jiān)控項目：長期12、24、36、48個月需要進行全檢；其他項目可根據(jù)穩(wěn)定性變化項目進行考察 

備注：了解短期偏離儲藏條件（運輸或搬運過程）對API影響，即采用一批原料藥，在略高溫度（5±3°C/25±2，60%±5%），放置適當時間（例如10天，20天或1個月）且取樣更頻繁的測試論證

參考文獻

ICH Q7 活性藥物成分（API）的GMP指南 

ICH Q3A 新原料藥中雜質(zhì) 

ICH Q3C 殘留溶劑的指導原則 

ICH Q3D 元素雜質(zhì)指導原則 

EMA殘留溶劑指南 

EMA關于沙坦藥品中亞硝胺風險評估報告 

80號文化學藥品新注冊分類申報資料要求

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關于我們：

 原料藥研究事業(yè)部現(xiàn)有研發(fā)人員近百人，近80%為碩士或博士學歷。由具有10年以上國內(nèi)外項目管理、藥品開發(fā)、生產(chǎn)轉(zhuǎn)化、注冊申報經(jīng)驗人員作為主要研究和管理者，形成具有集產(chǎn)品立項、高端中間體、工藝開發(fā)、質(zhì)量全面研究、產(chǎn)業(yè)化轉(zhuǎn)移、中美雙報、單制劑原料藥評價于一體的原料藥全產(chǎn)業(yè)鏈構架。 

 事業(yè)部由6大中心組成，分別是工藝研發(fā)中心、產(chǎn)業(yè)化中心、質(zhì)控中心、雜質(zhì)中心、注冊中心和技術服務中心。工藝研發(fā)中心主要包含抗生素研發(fā)平臺、創(chuàng)新工藝研發(fā)平臺、復雜藥物分析研發(fā)平臺、結晶研發(fā)平臺和原料藥粉體學研究平臺。產(chǎn)業(yè)化中心主要包含起始原料、API資質(zhì)控制平臺、工藝驗證、技術轉(zhuǎn)移風險控制平臺。質(zhì)控中心主要包含方法學建立和驗證平臺、雜質(zhì)研究技術包服務平臺。雜質(zhì)中心主要包括雜質(zhì)制備、MS檢測和公共對照品控制等。注冊中心注冊經(jīng)驗豐富，可以承接中美雙報。技術服務中心服務于立項、市場、制劑、采購部等與原料相關的技術支持。 

 新領先醫(yī)藥原料藥事業(yè)部可以助力廣大業(yè)內(nèi)中間體生產(chǎn)商實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)升級為原料藥供應商、助力制藥企業(yè)快速確定起始原料供應商、快速完成研發(fā)、轉(zhuǎn)移、注冊申報，獲得生產(chǎn)批件。??????????