目前，默沙東正在審查這封CRL，并將與FDA討論下一步行動。值得一提的是，今年2月，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）召開會議，以10票贊成、0票反對的表決結(jié)果，認(rèn)為應(yīng)推遲sBLA的審查決定，直至3期KEYNOTE-522研究獲得進(jìn)一步的數(shù)據(jù)。該研究達(dá)到了病理學(xué)完全緩解率（pCR）的雙重主要終點之一，目前正在繼續(xù)評估無事件生存期（EFS）。

ODAC針對用于治療癌癥的已上市藥物和研究藥物為FDA提供獨(dú)立的專家意見和建議。雖然FDA不受咨詢委員會指導(dǎo)意見的約束，但通常會考慮其建議。此次發(fā)布CRL，意味著FDA遵從了咨詢委員會的意見。

2020年7月，F(xiàn)DA受理了Keytruda治療TNBC的2份sBLA。其中一份sBLA獲得優(yōu)先審查，并于2020年11月獲得加速批準(zhǔn)：Keytruda聯(lián)合化療治療腫瘤表達(dá)PD-L1（合并陽性評分[CPS]≥10）的局部復(fù)發(fā)性不可切除性或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。值得一提的是，此次批準(zhǔn)，標(biāo)志著Keytruda在乳腺癌領(lǐng)域的首次批準(zhǔn)。

另一份sBLA，即上述收到CRL的這份sBLA進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)審查：將Keytruda用于高危早期TNBC患者。該sBLA基于3期KEYNOTE-522研究的數(shù)據(jù)，該研究的下一次中期分析是日歷驅(qū)動的，數(shù)據(jù)預(yù)計將在2021年第三季度公布。

需要指出的是，此次CRL不影響任何目前已批準(zhǔn)的Keytruda適應(yīng)癥，包括上述已批準(zhǔn)的：Keytruda聯(lián)合化療治療腫瘤表達(dá)PD-L1（CPS≥10）的局部復(fù)發(fā)性不可切除性或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。

KEYNOTE-522是一項隨機(jī)、雙盲試驗，在高危早期TNBC患者中開展，評估了將Keytruda聯(lián)合化療、安慰劑聯(lián)合化療用于術(shù)前新輔助治療，隨后將Keytruda、安慰劑用于術(shù)后輔助治療。

數(shù)據(jù)顯示，在新輔助治療期，無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，與化療（n=201）相比， Keytruda+化療（n=401）在病理學(xué)完全緩解（pCR）方面表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義的顯著增加（pCR：64.8% vs 51.2%，p=0.00055）。在另一個主要終點無事件生存期（EFS）方面，中位隨訪15.5個月，與化療-安慰劑方案相比，Keytruda方案在EFS方面表現(xiàn)出有利趨勢、將新輔助期疾病進(jìn)展和輔助期復(fù)發(fā)的風(fēng)險降低了37%（HR=0.63[95%CI:0.43-0.93]）。

2020年4月，美國FDA批準(zhǔn)Immunomedics公司抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）Trodelvy（sacituzumab govitecan-hziy），用于先前已接受過至少兩種療法治療轉(zhuǎn)移性疾病的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（mTNBC）成人患者。值得一提的是，Trodelvy是FDA批準(zhǔn)的第一個專門治療復(fù)發(fā)或難治性mTNBC的ADC藥物，也是FDA批準(zhǔn)的第一個抗Trop-2 ADC藥物。來自單臂多中心II期IMMU-132-01研究的數(shù)據(jù)顯示，在先前接受過多種療法（范圍：2-10種）治療轉(zhuǎn)移性疾病的過度預(yù)治療mTNBC成人患者中，Trodelvy治療的客觀緩解率（ORR）為33.3%（95%CI:24.6,43.1）、中位緩解持續(xù)時間（DOR）為7.7個月（95%CI:4.9,10.8）。

2020年11月，美國FDA批準(zhǔn)默沙東抗PD-1療法Keytruda，聯(lián)合化療治療腫瘤表達(dá)PD-L1（合并陽性評分[CPS]≥10）的局部復(fù)發(fā)性不可切除性或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。該批準(zhǔn)基于3期KEYNOTE-355研究（NCT02819518）的數(shù)據(jù)。該研究在先前沒有接受過化療治療轉(zhuǎn)移性疾病的局部復(fù)發(fā)、不可切除性或轉(zhuǎn)移性TNBC患者中開展。結(jié)果顯示，在腫瘤表達(dá)PD-L1且合并陽性評分（CPS）≥10的患者（占研究群體的38%）中，與安慰劑+化療組相比，Keytruda+化療組疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險顯著降低35%（HR=0.65；95%CI:0.49-0.86；p=0.0012）、無進(jìn)展生存期（PFS）表現(xiàn)出統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的顯著延長（中位PFS：9.7個月 vs 5.6個月）。此外，Keytruda+化療組客觀緩解率（ORR）為53%（完全緩解率[CR]為17%、部分緩解率[PR]為36%），安慰劑+化療組ORR為40%（CR為13%，PR為27%）。Keytruda+化療組中位緩解持續(xù)時間（DOR）為19.3個月、安慰劑+化療組為7.3個月。該研究中，Keytruda的中位治療持續(xù)時間為5.7個月。根據(jù)獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（DMC）的建議，該研究將繼續(xù)進(jìn)行，不做任何改變，以評估另一個雙重主要終點總生存期（OS）。（生物谷Bioon.com）

原文出處：Merck Receives Complete Response Letter From US FDA for Supplemental Biologics License application (sBLA) for KEYTRUDA® (pembrolizumab) in High-Risk Early-Stage Triple-Negative Breast Cancer (TNBC)