3月30日訊　藥品批文交易已然復(fù)蘇。

 

　　新《藥品管理法》的正式實施，意味著藥品上市許可持有人制度在我國正式落地實施。不過，在藥品上市后變更管理辦法未發(fā)布前，由于沒有法規(guī)依據(jù)清晰指引上市許可持有人如何變更，因而2020年藥品批文交易不溫不火。

 

　　2021年初，這道障礙已經(jīng)清除。2021年1月13日，國家藥監(jiān)局網(wǎng)站正式發(fā)布《藥品上市后變更管理辦法（試行）》（以下簡稱《辦法》）。

 

　　《辦法》的實施意味著全國所有藥品批文都可以轉(zhuǎn)讓了，且是否存在生產(chǎn)主體并非必要條件，因而將盤活許多藥品批文。

 

　　根據(jù)國家藥監(jiān)局官網(wǎng)數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)，目前國產(chǎn)藥品批文有152259個，其中，化學(xué)藥品93812個，中藥56664個，生物制品1707個；進口藥品批文有3829個，其中3181個是化學(xué)藥品，中藥79個，生物制品464個（截至2021年3月18日）。

 

　　事實上，從2021年1月起，藥品批件的詢價已經(jīng)開始增加。目前詢價最多的是獨家中藥產(chǎn)品，其次是較少通過一致性評價的化學(xué)藥，生物藥交易較少。

 

　　那么，究竟哪些批文值得購買？哪些批文難達成交易？批文交易過程中，需要注意哪些關(guān)鍵問題呢？

 

 

 

　　《辦法》指出，受讓方要對擬轉(zhuǎn)讓藥品的生產(chǎn)場地、處方、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等與原藥品一致、不發(fā)生變更承諾。這意味著化學(xué)藥不需要通過一致性評價也可以轉(zhuǎn)讓。

 

　　如果是購買一直有在生產(chǎn)銷售的化學(xué)藥，獲得銷售權(quán)益、生產(chǎn)場地不變，那么相較于未通過一致性評價的批文，購買通過一致性評價的批文是更好的選擇。

 

　　但是，通過一致性評價的化學(xué)藥批文報價普遍偏高。目前，通過一致性評價的不需要BE的批文報價接近千萬元水平，需要BE研究的批文報價也超過2000萬元。

 

　　通過一致性評價的化學(xué)藥批文不能簡單地用CRO報價成本來估價。CRO報價往往不包括原輔料購買、參比制劑購買、小試和中試試錯、臨床預(yù)試驗后藥學(xué)部分的再調(diào)整、生產(chǎn)過程中的物料成本、生產(chǎn)設(shè)備的清潔驗證費用、注冊費用等，還有等待審批上市的時間成本等。通常，批文估價必須在CRO報價基礎(chǔ)上增加500萬元。

 

 

　　需要注意的是，如果標(biāo)的是一直沒有生產(chǎn)的獨家產(chǎn)品，在具體細則未出臺前，現(xiàn)有法規(guī)要求恢復(fù)生產(chǎn)還要做三批驗證生產(chǎn)，之后才能上市銷售。

 

　　此外，尚未恢復(fù)生產(chǎn)的化學(xué)藥批件要補做小試、中試、驗證批生產(chǎn)。若需要工藝變更，還需根據(jù)變更程度做相關(guān)研究。這樣一套研究下來，預(yù)計一般都需要一年時間。如果工藝變更還涉及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更，特別是原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)已被藥典委員會認(rèn)可的，變更就更為麻煩。

 

　　對于未通過一致性評價的產(chǎn)品又有變更場地需求的，如果企業(yè)選擇在新的產(chǎn)地實施一致性評價，一致性評價通過之后，就可以不在原產(chǎn)地生產(chǎn)三批將批文變更生產(chǎn)場地了。

 

　　鑒于此，不少企業(yè)短期內(nèi)只申請變更上市許可持有人，不考慮變更生產(chǎn)場地，選擇在原產(chǎn)地代工生產(chǎn)，等相關(guān)細則出臺之后再變更。而變更上市許可持有人就涉及委托生產(chǎn)，就要申請藥品上市許可持有人分類碼的B證。

 

　　許可證用英文字母串（分類碼）進行分類。大寫字母對藥品上市許可持有人和產(chǎn)品類型進行分類，A代表自行生產(chǎn)的藥品上市許可持有人、B代表委托生產(chǎn)的藥品上市許可持有人、C代表接受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)、D代表原料藥生產(chǎn)企業(yè)；小寫字母用于區(qū)分制劑屬性，h代表化學(xué)藥、z代表中成藥、s代表生物制品、d代表按藥品管理的體外診斷試劑、y代表中藥飲片、q代表醫(yī)用氣體、t代表特殊藥品、x代表其他。

 

　　按照法規(guī)，先申請B證才可申請變更上市許可持有人。而如果上市許可持有人B證未獲批，則項目購買方?jīng)]有資格將產(chǎn)品委托給別人生產(chǎn)。

 

 

 

　　那么，對于近期詢價最熱的獨家中成藥批文，需要注意哪些問題呢？

 

　　首先還是要注意是否一直在生產(chǎn)，因為中成藥恢復(fù)生產(chǎn)也需要做三批驗證生產(chǎn)。為了保證技術(shù)轉(zhuǎn)移順利，通常出售批文方會要補做小試、中試、驗證批生產(chǎn)。

 

　　《藥品注冊管理辦法》第96條規(guī)定，審批類變更的補充申請審評時限為60日，補充申請合并申報事項的，審評時限為80日，其中涉及臨床試驗研究數(shù)據(jù)審查、藥品注冊核查檢驗的審評時限為200日。如果是沒有在生產(chǎn)的批文，按照目前的法規(guī)，首先要在原產(chǎn)地完成3批及格的驗證批，再去待變更的生產(chǎn)場地完成3批及格的樣品，還要考察穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。這意味著如果是沒有在生產(chǎn)的中成藥批文，順利轉(zhuǎn)讓的時長可能需要2年時間。

 

　　不過，獨家中成藥目前暫未納入集中采購。沒有生產(chǎn)過的中成藥由于一直沒有生產(chǎn)、沒有上市，也沒有歷史價格較低的困擾。因此，沒有生產(chǎn)過的中成藥批文短期內(nèi)仍是交易熱點。

 

　　但是，毒性藥材可能還是不能轉(zhuǎn)讓，國家也不允許毒性藥材的流通，一些擁有毒性藥材產(chǎn)地的企業(yè)可能形成壟斷。同理，處方組成中一些含有稀缺藥材的中成藥企業(yè)，有可能通過從上游控制物流來管控市場，并減少別的中藥企業(yè)以同名同方的政策仿制產(chǎn)品。

 

 

 

　　生物藥交易較少，主要原因是可轉(zhuǎn)讓的標(biāo)的非常少。

 

　　此外，上市許可持有人變更后，若要變更生產(chǎn)場地，難度很大。因為生物制品變更藥品生產(chǎn)場地的，持有人應(yīng)當(dāng)在《藥品生產(chǎn)許可證》變更獲得批準(zhǔn)后，按照相關(guān)規(guī)范性文件和變更技術(shù)指導(dǎo)原則要求進行研究驗證，屬于重大變更的，報藥審中心批準(zhǔn)后實施。生物制品的工藝重現(xiàn)性差，很有可能變更生產(chǎn)場地之后需要做臨床研究來證明其質(zhì)量沒有變化。因此，生物制品的批文并購?fù)且B生產(chǎn)場地都要一起買下來的。

 

　　但是，如果生物藥批文是由第三方外包負責(zé)生產(chǎn)，不需要變更生產(chǎn)場地，就是比較好的交易標(biāo)的。從藥明生物近期收購生物制品的產(chǎn)地就可以看出，目前國內(nèi)的第三方產(chǎn)能有發(fā)展需求。前期未獲批時自建產(chǎn)地風(fēng)險過高，所以國內(nèi)企業(yè)前期通常不自建產(chǎn)地。但是，到商業(yè)化時，鑒于委托第三方生產(chǎn)價格不便宜，國內(nèi)企業(yè)還是愿意自建生產(chǎn)場地。

 

 

 

　　境內(nèi)企業(yè)購買境外資產(chǎn)后，藥品持有人應(yīng)為境內(nèi)企業(yè)。不過，目前還沒有境內(nèi)企業(yè)跨境持有境外藥品持有人的流程，預(yù)計境內(nèi)企業(yè)還是會在境外子公司完成收購時進行境外藥品持有人變更，再授權(quán)給國內(nèi)母公司作為境內(nèi)持有人。

 

　　此外，創(chuàng)新藥選擇在中國及其他國家同步申報上市的，上市后發(fā)生的技術(shù)類變更，是否可在境內(nèi)外監(jiān)管部門同步申報？這還有待藥監(jiān)部門后續(xù)配套文件進一步規(guī)定。

 

　　成本估算需要更加謹(jǐn)慎。在集中采購和醫(yī)保談判的背景下，境外轉(zhuǎn)境內(nèi)地產(chǎn)化項目需要重視引進成本的控制，銷售提成不能太早，否則后期很難持續(xù)。

 

　　生產(chǎn)場地方面，境外引進的新藥項目要盡早考慮生產(chǎn)場地在境內(nèi)還是境外；若是境內(nèi)境外同步上市，還要考慮生產(chǎn)場地是否符合各國GMP要求。

 

 

　　對于多年未生產(chǎn)的產(chǎn)品批文，業(yè)界都在期待新的細則：是否可以豁免原廠生產(chǎn)三批就可以委托生產(chǎn)？因為原廠可能整個生產(chǎn)線都撤了，如果要在原廠生產(chǎn)三批，就必須重新建一條生產(chǎn)線，也就不需要委托生產(chǎn)了，又會造成資源的浪費。