奧拉帕利是阿斯利康（AstraZeneca）和默沙東（MSD）聯(lián)合開發(fā)的一款“first-in-class”的PARP抑制劑。此前，它已經(jīng)獲得美國FDA批準(zhǔn)，治療攜帶種系BRCA突變的晚期卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等多種癌癥類型。同時(shí)，它還是首個(gè)在中國獲批上市的卵巢癌靶向新藥。

奧拉帕利能夠治療多種攜帶種系BRCA突變的癌癥，主要是依靠癌癥治療中“合成致死”的重要原則，這意味著當(dāng)癌癥細(xì)胞的兩條信號(hào)通路被抑制時(shí)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。BRCA是修復(fù)細(xì)胞DNA損傷的重要蛋白，而PARP在修復(fù)DNA損傷中也起到重要作用。在攜帶BRCA基因突變的腫瘤細(xì)胞中，BRCA介導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)通路已經(jīng)受到破壞，再使用PARP抑制劑來抑制PARP在DNA修復(fù)中的功能，將導(dǎo)致細(xì)胞由于過多DNA損傷無法修復(fù)而死亡。

此次在《柳葉刀-腫瘤學(xué)》發(fā)表的是一項(xiàng)名為SOLO2（ENGOT-Ov21）的3期臨床試驗(yàn)，旨在評(píng)估奧拉帕利單藥維持治療對(duì)于BRCA突變鉑敏感復(fù)發(fā)卵巢癌患者的療效。研究在2013年9月至2014年11月之間，共招募295位患者，他們既往接受過2線及以上治療。患者被隨機(jī)分配接受奧拉帕利（n = 196）或安慰劑（n = 99）。主要研究終點(diǎn)是無進(jìn)展生存期（PFS），關(guān)鍵次要終點(diǎn)之一是OS。

奧拉帕利組中位隨訪時(shí)間為65.7個(gè)月，安慰劑組為64.5個(gè)月。此前公布的研究結(jié)果顯示，與安慰劑對(duì)比，奧拉帕利維持治療可顯著改善患者的PFS，中位PFS延長了13.6個(gè)月（19.1個(gè)月 vs 5.5個(gè)月），疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低70%（HR=0.30）。在最終分析中聚焦的關(guān)鍵次要終點(diǎn)OS方面，奧拉帕利為患者帶來了顯著的OS改善，奧拉帕利組中位總生存期為51.7個(gè)月，安慰劑組為38.8個(gè)月。奧拉帕利組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低26%（HR=0.74）。

研究人員表示，與安慰劑相比，對(duì)于BRCA1/2突變鉑敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，奧拉帕利能夠?qū)⒅形豢傮w生存延長12.9個(gè)月。盡管未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性，但這些發(fā)現(xiàn)在臨床上可以說是有意義的，并支持在這些患者中使用奧拉帕利維持治療。

參考資料：

[1]Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Retrieved Mar 18, 2021, from https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00073-5/fulltext

[2]Olaparib Treatment in BRCA Mutated Ovarian Cancer Patients After Complete or Partial Response to Platinum Chemotherapy. Retrieved Mar 35, 2021, from https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/results/NCT01874353?term=NCT01874353&draw=2&rank=1