剛剛過去的2月28日是第十四個“國際罕見病日”，也是每年罕見病最受關(guān)注的時刻，患者故事、學(xué)術(shù)論壇、科普漫畫都在這一天的朋友圈刷屏。在罕見病被越來越多人“看見”的背后，是這一領(lǐng)域從全球到中國的研發(fā)熱潮。

 

　　2020年12月，阿斯利康以390億美元收購罕見病巨頭Alexion，正式進(jìn)軍罕見病市場。在此之前，2019年2月，腫瘤大咖羅氏以43億美元收購基因治療先驅(qū)Spark Therapeutics，2018年4月，武田制藥斥資650億美元收購罕見病巨頭夏爾，成為該年度醫(yī)藥領(lǐng)域最大的并購。

 

　　在國內(nèi)，有罕見病克星之稱的基因治療公司也是投資圈的熱門。一周前，專攻罕見病基因治療的公司——錦藍(lán)基因宣布完成億元天使輪投資，推進(jìn)三個項目進(jìn)入IND（新藥臨床實驗）階段。

 

　　另一邊，中國藥企也開始頻頻出海。據(jù)醫(yī)藥魔方不完全統(tǒng)計，2020年共有19家中國公司的26款產(chǎn)品獲得了35項FDA孤兒藥資格，占FDA全年授出孤兒藥資格數(shù)量的8%。

 

　　幾年前，醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域備受資本推崇和熱議的，清一色都聚焦在腫瘤和慢病領(lǐng)域。全球賣的最好的藥，在過去二三十年里不斷迭代，從降脂藥立普妥，到各類腫瘤靶向藥，免疫治療藥物PD-1則是新一代的“藥王”。

 

　　這符合行業(yè)發(fā)展規(guī)律，在慢性病都沒有被攻克的年代，研發(fā)資源勢必會向患者密集的領(lǐng)域傾斜。但當(dāng)常見病不斷被攻克，這一領(lǐng)域的研發(fā)賽道也會變得尤為擁擠。從業(yè)者的關(guān)注點，從最早的化學(xué)制藥到生物制藥，再到最前沿的細(xì)胞基因治療。從這個意義上說，誰先占據(jù)罕見病，就可能引領(lǐng)未來的方向。

 

　　春江水暖鴨先知，一切明顯和隱藏的信號都在宣告，罕見病會是下一個醫(yī)藥投資風(fēng)口。

 

　　從商業(yè)的角度來講，孤兒藥市場規(guī)模的確十分可觀。醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)evaluate Pharma發(fā)布的《2019年孤兒藥報告》顯示，2018年全球孤兒藥市場規(guī)模約為1310億美元，2019年～2024年將以12.3%的年度復(fù)合增長率快速增長，到2024年達(dá)到2420億美元。孤兒藥領(lǐng)域的資深投資人王進(jìn)樂觀地估計，今后，全球基因治療和細(xì)胞治療每年會有5～10個藥獲批，這些都將成為罕見病患者的福音。

 

　　目前，中國罕見病市場還存在著大量空白。在我國已上市的68種罕見病藥物中，有46種已被納入國家醫(yī)保目錄，涉及23種罕見病適應(yīng)證。僅以《第一批目錄》為統(tǒng)計依據(jù)，仍有16種罕見病的患者在我國面臨“境外有藥、境內(nèi)無藥”的困境。

 

　　罕見病的全球熱是毋庸置疑的，這得益于發(fā)達(dá)國家出臺的一系列孤兒藥激勵政策。然而，當(dāng)全球熱浪席卷到中國，面臨不同的審批、定價、醫(yī)保支付體系，這股熱潮是會繼續(xù)升溫，還只是曇花一現(xiàn)呢？

 

　　兩大關(guān)鍵政策，推動罕見病投資趨勢變化

 

　　過去，跨國藥企巨頭們在全球都有一定的罕見病藥物，只是他們很少考慮到中國市場，主要擔(dān)心兩個問題：第一，中國患者和政府的支付力不行，產(chǎn)品進(jìn)來之后賣不出去；第二，中國不重視知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，進(jìn)入市場后很快被仿制。

 

　　最近三年，這些曾讓藥企猶豫不決的政策壁壘，正在逐一被擊破。上至國家藥監(jiān)局出臺的一系列政策，包括優(yōu)化審評審批、臨床試驗數(shù)據(jù)和知識產(chǎn)品保護(hù)，特別是中國加入ICH后，各類標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)與國際接軌。歷年醫(yī)保談判都有罕見病藥物納入醫(yī)保目錄，下至地方也都在積極探索不同的罕見病保障模式。

 

 

　　眾多政策利好之中，最常被提起的是2018年5月，國家衛(wèi)健委牽頭發(fā)布的《第一批罕見病目錄》，包含121種疾病，動態(tài)更新時間原則上不短于2年。罕見病目錄發(fā)布后，業(yè)內(nèi)對于罕見病的關(guān)注和熱情顯著提高，絕大多數(shù)外企都開始在中國上市罕見病藥物。

 

　　也就在那個時候，李瑋從澳大利亞回到中國，擔(dān)任羅氏中國醫(yī)學(xué)部副總裁，并頻頻出席罕見病相關(guān)活動，切身體會到了國內(nèi)熱潮。此前，她并沒有覺得這一領(lǐng)域很熱。

 

　　在李瑋看來，目錄出臺是國家釋放的一個非常正向的信號，“2018年以前（孤兒藥獲批）純屬個案，在法規(guī)上沒有這么明確，罕見病目錄出臺之后，相當(dāng)于在頂層設(shè)計上開始重視罕見病。”

 

　　“這意味著，國家承認(rèn)這種病作為罕見病的官方地位，將來跟罕見病相關(guān)的政策，都能享受到。”罕見病科普公益項目“豌豆Sir”創(chuàng)始人陳懿瑋進(jìn)一步解釋某一疾病進(jìn)入目錄的重要價值。

 

　　業(yè)內(nèi)一直在呼吁第2批、第3批目錄出臺，可這幾年未見出臺的消息。陳懿瑋覺得，問題甚至不在于罕見病的坑太大，國家不愿意填，而是沒人知道坑到底有多大，也就無法去測量這個坑 。

 

　　短短幾年間，跨國藥企產(chǎn)品管線中的罕見病項目占比逐年提升。根據(jù)羅氏提供的數(shù)據(jù)，2017年82種臨床管線藥物中有10種罕見病治療藥物，占比為12.2%；2018年達(dá)到13%；2019年上升至15%；2020年至今，他們92種臨床管線藥物中，有15種罕見病治療藥物在研，占比為16.3%。而本身聚焦在罕見病的武田，全球近40個臨床階段新化合物研發(fā)項目中，約50%指定為孤兒藥。

 

　　跨國企業(yè)對中國市場的信心也在不斷提升。談及中國罕見病的行業(yè)發(fā)展情況，武田中國回復(fù)八點健聞，“社會各界對罕見病患者群體的關(guān)注和支持正在不斷增強，國家也推出了多項利好政策助力行業(yè)的發(fā)展。目前，中國的罕見病事業(yè)尚處于起步階段，但其發(fā)展?jié)摿κ怯心抗捕玫摹，F(xiàn)在，已有許多以研發(fā)為導(dǎo)向的創(chuàng)新制藥企業(yè)開始在罕見病領(lǐng)域進(jìn)行謀劃布局工作，未來的發(fā)展值得期待。”

 

　　國家層面的大力推進(jìn)是毋庸置疑的。在罕見病診療方面，2019年2月，國家衛(wèi)建委發(fā)布《關(guān)于建立全國罕見病診療協(xié)作網(wǎng)的通知》，首批遴選324家醫(yī)院組建罕見病診療協(xié)作網(wǎng)，由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭。同年10月，衛(wèi)健委發(fā)布關(guān)于開展罕見病病例診療信息登記工作的通知，組織開發(fā)中國罕見病診療服務(wù)信息系統(tǒng)。2020年3月，國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于深化醫(yī)療保障制度改革的意見》，罕見病用藥保障也被寫入其中。

 

　　部委相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)的出席，也堅定了從業(yè)者入局的決心。初創(chuàng)企業(yè)瑯鈺集團(tuán)（RareStone Group）CEO向宇記得，2019、2020年的幾場罕見病交流活動，藥監(jiān)局、醫(yī)保局、衛(wèi)健委、工信部等相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)，都悉數(shù)到會。而在2015時，幾乎沒有部委領(lǐng)導(dǎo)會出席。一位醫(yī)藥政策專家解釋，罕見病容易引起社會共情和大眾關(guān)注，部委做了效益明顯，因此容易出政策。

 

　　罕見病目錄的出臺，更多是利好已經(jīng)有藥的企業(yè)，做的是存量市場的生意。另一個巨大的分水嶺是2018年8月，國家藥監(jiān)局發(fā)布的《關(guān)于征求境外已上市臨床急需新藥名單意見的通知》，這項政策加快了罕見病創(chuàng)新藥物的審批注冊，也吸引了一批更早期的公司進(jìn)入中國市場，“從0到1”建立罕見病的業(yè)務(wù)。

 

　　眼科新銳東沛制藥（Dompé），原先是一家擁有120年歷史的意大利家族企業(yè)，發(fā)現(xiàn)自家產(chǎn)品歐適維（治療神經(jīng)營養(yǎng)性角膜炎，角膜上皮愈合障礙的一種罕見疾?。┍恢袊腥胧着惩庖焉鲜星覈鴥?nèi)臨床急需的新藥名單當(dāng)中，才意識到中國市場存在著巨大商機(jī)。

 

　　鐘文晶是東沛中國的1號員工，得知東沛即將來華的消息后，她主動應(yīng)征成為中國首任總經(jīng)理。確定了領(lǐng)航員后，他們就在中國開始招人，申請公司注冊。在藥監(jiān)局的新政之下，他們的眼科局部生物制劑通過突破性生物療法的認(rèn)定很快上市。短短一年半不到，從1號員工到近40人的團(tuán)隊，恰恰證明了中國醫(yī)藥政策的影響力和號召力。

 

　　1.0到3.0，罕見病迎來新時代

 

　　中國有近2000萬罕見病患者，被看見的十分有限。罕見病的癥狀復(fù)雜但病例稀少，診斷難度大。行業(yè)里流傳著一個玩笑：在中國看罕見病的專家比罕見病病人更罕見。在美國，每位罕見病患者平均需要7.6年經(jīng)歷8位醫(yī)生，被誤診過2、3次才能確診。在中國罕見病聯(lián)盟針對2萬余名中國患者的調(diào)查中，42.0%的患者表示曾被誤診過。

 

　　由于每種罕見病的患者數(shù)量少且信息匱乏，使得罕見病藥物的開發(fā)困難重重——研發(fā)成本高昂、市場空間狹小、投資回報率低但風(fēng)險高，因此乏人問津。罕見病藥物有一個令人聞之心酸的別名——“孤兒藥”。

 

　　以往，國內(nèi)罕見病藥物市場，尤其是高值罕見病藥物市場，通常由跨國藥企主導(dǎo)。對于很多傳統(tǒng)的跨國藥企而言，罕見病保障的壁壘阻擋了他們進(jìn)入中國市場的決心，醫(yī)保支付鮮少覆蓋高值罕見病藥物，推進(jìn)藥物在國內(nèi)的注冊和商業(yè)化似乎充滿不確定性，部分企業(yè)甚至?xí)x擇放棄中國市場。

 

　　隨著藥政改革和醫(yī)保支付的推進(jìn)升級，醫(yī)藥行業(yè)看到了罕見病的商機(jī)所在，中國的政策環(huán)境利好也減輕了投資者的顧慮。最近幾年，各類型的罕見病企業(yè)如雨后春筍般冒出，研發(fā)、生產(chǎn)、商業(yè)化均有涉及，牽動著罕見病行業(yè)的快速升級，有人總結(jié)罕見病企業(yè)已經(jīng)從“1.0”走向了“3.0”時代。

 

　　1.0時代，外資藥企主導(dǎo)。如賽諾菲收購健贊、武田收購夏爾，不管是本身聚焦罕見病的外資企業(yè)，還是綜合型外企巨頭，都通過大型并購向罕見病領(lǐng)域進(jìn)軍。

 

　　2.0時代，本土藥企興起。一批從外企做罕見病業(yè)務(wù)的職業(yè)經(jīng)理人出走創(chuàng)業(yè)，立足于中國罕見病患者未被滿足的需求。

 

　　3.0時代，有一批非罕見病科班出身的創(chuàng)業(yè)者入局，他們超越了做孤兒藥的思路，開始布局以患者為中心的全生態(tài)系統(tǒng)，試圖從患者全過程的需求出發(fā)，打造集團(tuán)化發(fā)展的罕見病生態(tài)圈，包括醫(yī)療器械、輔助設(shè)施、心理咨詢等。

 

　　他們的打法各不相同。大藥廠傾向于買進(jìn)現(xiàn)成的創(chuàng)新產(chǎn)品，小公司更多圍繞臨床需求進(jìn)行早期研發(fā)，產(chǎn)品臨近成熟再尋找機(jī)會和大公司簽約或并購。

 

　　一位行業(yè)人士評價，孤兒藥也是企業(yè)研發(fā)實力的象征，大藥廠收購罕見病公司，更看重的是藥物帶來的股票收益、品牌增值，而不僅僅靠賣藥賺錢，“我有世界上最貴的藥，代表我的研發(fā)能力最好。”

 

　　不止一家跨國藥企向八點健聞表示，跨國藥企通過收購或并購擴(kuò)大規(guī)模、豐富產(chǎn)品管線是全球性趨勢，這些商業(yè)擴(kuò)張不僅僅發(fā)生在罕見病領(lǐng)域。通常來講，跨國藥企有自己的產(chǎn)品線，并購考慮的是對方的罕見病藥物之間跟現(xiàn)有產(chǎn)品之間，是否有很好的補充。

 

　　“一般來說，企業(yè)還是希望從比較熟悉的領(lǐng)域切入，上手更快，如果是一個全新領(lǐng)域的產(chǎn)品，公司內(nèi)部需要花大量時間培養(yǎng)，包括對疾病領(lǐng)域的診療常規(guī)的認(rèn)識。”李瑋說。

 

　　跨國藥企忙著收購時，也有一批本土藥企悄然興起。他們的背景很有趣，比如北海康成董事長兼CEO薛群曾以第一任中國總經(jīng)理的身份供職健贊，曙方醫(yī)藥董事長兼CEO嚴(yán)知愚也是愛可泰隆的高管。選擇辭職創(chuàng)業(yè)，當(dāng)中既有個人的職業(yè)境遇，也有中國罕見病政策的積極鼓勵。

 

　　這些職業(yè)經(jīng)理人，已經(jīng)輾轉(zhuǎn)跨國藥企工作多年，知道罕見病藥物的商業(yè)邏輯，也到了自身職業(yè)的瓶頸期。在大藥廠，難以創(chuàng)造收益的罕見病不是最受重視的部門，特別是在全球戰(zhàn)略已定的前提下，中國高管并不能掌握中國市場的話語權(quán)，多少讓人感到失落和無力。

 

　　而本土生長的企業(yè)，可以更多圍繞中國臨床需求出發(fā)，他們的出現(xiàn)為罕見病藥物的上市及可負(fù)擔(dān)帶來了更多可能性。

 

　　在嚴(yán)知愚看來，罕見病領(lǐng)域藥物創(chuàng)新不僅僅是代表新的化學(xué)分子式，還包含新適應(yīng)證的開發(fā)，藥物成本的降低、以更加可及的價格供應(yīng)市場。他認(rèn)為，收購不會是國內(nèi)初創(chuàng)企業(yè)的參照對象，畢竟他們和大公司的發(fā)展階段、商業(yè)模式都不一樣，“我們應(yīng)該盡量選擇一些能夠帶來可及性價格的藥物來進(jìn)行開發(fā)，建立一套在中國的藥物定價策略。”

 

　　十年前，中國鮮有藥企對罕見病領(lǐng)域過問。十年后的今天，罕見病領(lǐng)域仍有患者漏誤診多、就醫(yī)難、藥品少、藥品貴等大量問題待解。而產(chǎn)品能否真正實現(xiàn)商業(yè)化，則是所有從業(yè)者共同面臨的挑戰(zhàn)。

 

　　創(chuàng)業(yè)維艱，罕見病2.0時代的路并不好走，比如致力于罕見病藥物研發(fā)的北?？党沙闪?年了，但直到半年前（2020年9月），才宣布第一個在中國成功商業(yè)化的罕見病藥物——用于治療黏多糖貯積癥Ⅱ型的海芮思，定價255萬元/年。但由于沒有慈善贈藥，目前并沒有患者使用。有行業(yè)人士表示遺憾，“國內(nèi)企業(yè)買來的藥，定價還是這么高，甚至高于外企的。”

 

　　誠然，從疾病診療、藥物研發(fā)，到引進(jìn)上市、醫(yī)保支付，諸多環(huán)節(jié)有待提升，但最迫切的需求依然是——“發(fā)現(xiàn)患者”。

 

　　茫茫人海當(dāng)中，怎么才能夠讓醫(yī)生和患者彼此看見呢？李瑋談到，藥企在推罕見病藥物時，最重要的是讓病人和醫(yī)生對這種疾病有認(rèn)知。病人的及時確診是最重要的，越來越多的技術(shù)正在被開發(fā)，用來幫助罕見病的診斷，以及確診之后按照指南進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化的診療。

 

　　不同于傳統(tǒng)的人海戰(zhàn)術(shù)，罕見病并不需要很大的銷售團(tuán)隊，更需要復(fù)合型的人才幫助搭建標(biāo)準(zhǔn)診療模式。“罕見病比其他任何領(lǐng)域都更依賴多方緊密協(xié)作和積極共創(chuàng)，為罕見病患者提供整體解決方案，才能真正帶來價值，以前（只盯著醫(yī)院）的模式是事倍功半的。”李瑋說。

 

　　毋庸置疑，罕見病確實是一片非常大的藍(lán)海，同時也是一片危險的海域，不是所有的船都能在海上順利航行。

 

　　2021年2月23日，藍(lán)鳥生物發(fā)布公告稱，美國FDA已經(jīng)將其治療一種罕見鐮狀細(xì)胞?。⊿CD）的LentiGlobin基因治療臨床試驗方案擱置，此前這家公司治療鐮狀細(xì)胞疾病的 2 項臨床試驗造成兩名受試者患癌。未來，試驗?zāi)芊窭^續(xù)，藥物能否上市無人能知。

 

　　罕見病賽道不僅算不上擁擠，相反是競逐太少

 

　　相較于國外的一片火熱，國內(nèi)的罕見病領(lǐng)域還處于試水階段。幾乎所有受訪者都篤定，與兩三年前比，各方對于中國罕見病的熱情是與日俱增的，但這種熱情只能說是關(guān)注變多，并不是爭相涌入。

 

　　2019年9月的第八屆罕見病高峰論壇上，晨興創(chuàng)投董事總經(jīng)理薛文煜談到，現(xiàn)在對于罕見病投資來說是一個窗口，可以開始尋找好的機(jī)會，甚至進(jìn)行投資，但距離風(fēng)口還比較遠(yuǎn)，“投資人如果在窗口期投，對于罕見病和孤兒藥還是要有一定耐心”。

 

　　對于罕見病賽道是否擁擠的問題，瑯鈺集團(tuán)CEO向宇給出了否定答案，在他看來，罕見病賽道不僅算不上擁擠，相反是競逐太少，熱度只是比起三五年前，稍微升了一點溫。

 

　　在國外，罕見病從研發(fā)、注冊到上市，都享受到一系列的政策優(yōu)惠，被視作一個值得投資的領(lǐng)域。為了不讓藥企放棄孤兒藥的研發(fā)，世界各國都在通過各種方式鼓勵企業(yè)研發(fā)孤兒藥，并在一定程度上認(rèn)可了“天價”策略。

 

　　最典型的代表是美國。1983年，美國出臺《孤兒藥法案》后，孤兒藥上市數(shù)量從10種迅速增至近500種。這項法案確定的罕用藥研發(fā)的稅費減免、自主定價、快速審批和上市后的7年市場獨占期等激勵政策，本質(zhì)上就是給了藥企足夠動力去開發(fā)孤兒藥。

 

　　凱瑞康寧生物工程的CEO向家寧指出，美國已經(jīng)確定了7000種罕見病，罕見病總的病人群體約20萬，是抑郁癥的將近兩倍。病人在孤兒藥上面的開銷占到整個國家在藥品上開銷約為10%，達(dá)到了450億美元左右。

 

　　相比于發(fā)達(dá)國家，中國的罕見病市場還有很大差距，中國《第一批罕見病目錄》僅納入了121種疾病，1680萬的患者規(guī)模只是根據(jù)發(fā)病率50萬分之一估算得出。

 

　　在投資人看來，罕見病市場的回報率，無非就是藥物的研發(fā)時間長短、成功概率，以及投資之后最后退出的收獲。從研發(fā)角度講，罕見病藥物從臨床到獲批的成功概率較高，相比其他適應(yīng)證時間要短。從支付角度講，美國、歐洲有比較成熟的支付體系，但中國醫(yī)療保障體系不支持“天價”定價，許多產(chǎn)品都經(jīng)歷過“賣不出去”的情況。從投資價值講，孤兒藥會對上市企業(yè)的估值最高提升10%。

 

　　“即使是近1700萬的潛在病人，但是被挖掘出來的病人只是少數(shù)，真正可以觸及到的市場、觸及到的病人，也許要扣掉一個零。”薛文煜說。

 

　　匯橋宏甲基金董事總經(jīng)理錢然婷認(rèn)為，資本市場還需要時間來培育，現(xiàn)階段行業(yè)的審美觀還是集中于那些看得懂、很快能見到有營業(yè)額的企業(yè)，“即便一個主打中國概念的罕見病企業(yè)走到資本市場門口，資本市場已未必做好了充分準(zhǔn)備，因為他們的審美觀正在進(jìn)化的過程中。”

 

　　這就好比開一條美食街，一開始只有快餐店，但是當(dāng)越來越多不同口味的食品店都開了以后，大家對于食物的鑒賞能力就會一起提升。錢然婷認(rèn)為，雖然現(xiàn)在時機(jī)還不是很成熟，但是在未來一兩年左右，隨著這一整條食品街的興旺，和互相鑒賞和學(xué)習(xí)能力的提高，包括對風(fēng)險真正的領(lǐng)悟和把控，會有越來越多人了解和涉足罕見病。

 

　　不管是對于跨國藥企還是本地企業(yè)，都意識到罕見病是一個慢慢開始興起的市場。李瑋認(rèn)為，跨國藥企基于患者未被滿足的臨床需求，將國際上先進(jìn)的罕見病藥物引入中國，這只是第一步，“只有患者用得上和用得起藥，才能真正帶來改變。如果供應(yīng)保障、醫(yī)保支付這些環(huán)節(jié)還沒有理順，是談不到所謂的投資回報率的。”

 

　　在業(yè)內(nèi)看來，罕見病企業(yè)想趁著政策的東風(fēng)落地生根，尚需時日。盡管歷年醫(yī)保談判，都能傳來又有罕見病藥物被納入的好消息，但高值罕見病的問題仍然突出。即便醫(yī)保報銷了一部分，最終患者能夠自費負(fù)擔(dān)的品種并不多，并沒有像原來想象的那么樂觀。

 

　　“雖然現(xiàn)在很多罕見病用藥還是非常貴，但是大家會預(yù)期，在研藥品等到若干年后在中國上市，到2025年、2030年，支付環(huán)境可能會有進(jìn)一步的改變。”在艾昆緯（IQVIA）中國執(zhí)行總監(jiān)李楊陽看來，全球市場的昨天，就是中國市場的今天和明天。