Pandion致力于開發(fā)解決自身免疫性疾病患者未滿足需求的創(chuàng)新療法，包括IL-2（白介素-2）融合蛋白PT101以及PD-1激動劑，默沙東通過此次收購擴展其在自身免疫病領域的布局。

PT101是一種經(jīng)過工程化改造的IL-2突變體。它能夠選擇性與Tregs表面包含IL-2Ra亞基的IL-2受體三聚體結合，而不是與常規(guī)T細胞和自然殺傷細胞上的IL-2受體二聚體結合，從而特異性激活和擴增Tregs。PT101已經(jīng)完成了一項1a期臨床試驗，表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，并且得到作用機制的概念驗證。

除了PT101以外，Pandion的研發(fā)管線中還包含多款PD-1激動劑，旨在通過激活PD-1信號通路來治療自身免疫性疾病。

IL-2的生物學背景

IL-2是一種在維持T淋巴細胞和天然殺傷(NK)細胞的正常功能中起著重要作用的球狀糖蛋白。也是最早被克隆的細胞因子，首次批準用于腫瘤治療的時間為1990年（Aldesleukin），IL-2最初被認為是一個炎癥因子，通過刺激效應T細胞、記憶細胞以及NK細胞發(fā)揮作用，考慮到它在誘導和增強NK以及CD8+ T細胞的作用中表現(xiàn)出來的促細胞毒作用，曾經(jīng)被用來治療癌癥的潛在方式。由于靜息狀態(tài)的NK與CD8+細胞對IL-2并不敏感，只能通過高劑量的IL-2發(fā)揮作用，因此，早期的IL-2的應用主要用高劑量的IL-2來治療癌癥，并且很多病人有比較好的效果。然而，由于高劑量的IL-2會導致細胞因子風暴以及血管滲漏綜合征等強烈的毒副作用而限制了其應用。

隨著十幾年來對于IL-2功能研究的深入，發(fā)現(xiàn)IL-2不僅僅是一個炎癥因子，還體現(xiàn)出一定的抗炎癥功能，IL-2基因敲除的小鼠表現(xiàn)出嚴重的淋巴細胞增殖，以及自身免疫性疾病的癥狀，并沒有出現(xiàn)預計的免疫缺陷表型。

進一步的研究為了探索IL-2的促炎癥功能是其主要功能還是唯一功能，隨著IL-2的結構和功能研究的進一步深入，在過去幾年，IL-2的免疫治療應用又重新進入了人們的視野。接著在嚙齒動物的研究中發(fā)現(xiàn)IL-2保護性免疫尤其是其對于Treg介導的免疫耐受中發(fā)揮重要作用。尤其是其對于Th17和Treg兩者截然不同的作用中進一步明確了其抗炎和抑炎的雙重效果。

所有的這些發(fā)現(xiàn)表明了IL-2的多種作用效果，高劑量的IL-2能夠激活效應T細胞，促進自身免疫性疾病，然而低劑量的IL-2表現(xiàn)出在控制免疫反應維持免疫耐受的效果。意味著IL-2的劑量是調節(jié)自身免疫和免疫耐受的關鍵因子。IL-2的作用開始從一個靶向腫瘤的分子轉移到一個治療自身免疫性疾病的有效的嘗試。越來越多的研究表明低劑量的IL-2在控制自身免疫性反應維持免疫耐受中發(fā)揮重要作用，可能作為一個治療自身免疫性疾病的有效嘗試。

國內(nèi)布局

隨著免疫治療的突破和對IL-2機制認識的逐漸清晰，新的開發(fā)策略使IL-2再度成為當下的研發(fā)熱點。目前國內(nèi)已有恒瑞、信達和君實展開布局。

恒瑞：SHR-1916

SHR-1916是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的全新PEG修飾和位點突變的IL-2分子，可以通過激活JAK1/JAK3/STAT5信號通路，促進CD8+ T和NK細胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。SHR-1916這種衍生物在與IL-2受體α亞基(IL-2Rα)相結合的區(qū)域包含一個或多個氨基酸突變，具有消除或降低的對高親和力受體(IL 2Rα/β/γ)的親和力，并保留對中等親和力受體(IL 2Rβ/γ)的親和力，成藥性良好。

2020年底，恒瑞醫(yī)藥收到國家藥品監(jiān)督管理局核準簽發(fā)的《藥物臨床試驗批準通知書》，批準SHR-1916開展晚期惡性腫瘤的臨床試驗。

基于本次臨床批準，恒瑞醫(yī)藥將在國內(nèi)開展1項SHR-1916在晚期惡性腫瘤患者的I期首次人體臨床研究，以評估SHR-1916在晚期惡性腫瘤受試者中的耐受性、安全性、藥代動力學特征以及初步療效。

與恒瑞一樣，信達生物同樣采取自主研發(fā)模式，2020年3月，信達生物偏向性IL-2的專利公開。信達生物構建了IL-2突變文庫，用以篩選偏向性IL-2。同時引入糖基化位點，進一步阻止IL-2與IL-2Rα的結合。

君實生物：LTC002

2020年8月，君實生物宣布與志道生物簽署《關于分子內(nèi)二硫鍵IL-2藥物之技術許可合同》，君實生物將獲得授權在全球范圍內(nèi)對IL-2藥物（項目代號：LTC002）進行臨床前開發(fā)、臨床研究及商業(yè)化并使用相關專利技術的獨占許可。此筆交易首付款、里程碑付款及技術服務費高達9.59億元人民幣。此外，自LTC002實現(xiàn)商業(yè)化銷售開始，君實生物將按照約定比例向志道生物支付凈銷售收入6%-8%的銷售提成。

LTC002采取了一種獨特創(chuàng)新的方式消除與IL2Rα受體的結合，利用在IL-2內(nèi)部引入額外的二硫鍵，其不僅可以使得IL-2從結構上更加穩(wěn)定，而且還可以形成屏障，使IL-2分子以最小的改變達到破壞與α受體的結合平面。突變分子無法與體內(nèi)的內(nèi)源性α受體結合，但是可以與β和γ受體亞基結合。因此降低或消除IL-2與α受體亞基的相互作用，可能是治療有效性并減少腫瘤患者治療副作用的一個重要方面。

IL-2途徑已被證明是腫瘤學中經(jīng)過驗證的治療靶標。與大劑量IL-2治療相比，利用靶向途徑的已證實的臨床益處且副作用較低的潛在新藥的開發(fā)，可以顯著改善風險狀況。此外，早期的臨床和臨床前數(shù)據(jù)表明，較新的IL-2變體免疫療法可能是多種其他治療方法的適當補充，從而增強了其在患者治療中的潛在作用，期待未來該領域能取得重大突破。

參考來源：

1.http://www.hrs.com.cn/main_newshow/show-6641.html；

2.https://pdf.dfcfw.com/pdf/H2_AN202008281403138916_1.pdf 3.Asher Mullard (2021). Restoring IL-2 to its cancer immunotherapy glory. Nature Reviews Drug Discovery. DOI: https://doi.org/10.1038/d41573-021-00034-6.