臨床試驗(yàn)是一項(xiàng)基于嚴(yán)謹(jǐn)、科學(xué)、可操作性設(shè)計(jì)的多團(tuán)隊(duì)、跨領(lǐng)域合作的研究工作。在臨床試驗(yàn)實(shí)施中，常常發(fā)生未按照方案規(guī)定進(jìn)行的操作，而這些偏差或大或小，其影響或高或低。

今天，我們一同來探討方案違背的管理。
 

不依從/違背方案是對(duì)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)試驗(yàn)方案的所有偏離，并且這種偏離沒有獲得倫理委員會(huì)的事先批準(zhǔn)，或者不依從/違背人體受試者保護(hù)規(guī)定和倫理審查委員會(huì)要求的情況[1][2]。

因此，判斷一個(gè)實(shí)施過程是否為方案違背，可以從以下兩點(diǎn)考慮：

? 該過程是否按照“經(jīng)過倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)”的方案執(zhí)行，如果未能按照方案執(zhí)行且未事先提交倫理委員會(huì)相關(guān)操作的申請(qǐng)，那么，就應(yīng)該考慮按照方案違背進(jìn)行管理。

例如：

? 某研究試驗(yàn)過程中禁用非甾體抗炎藥，但受試者因發(fā)熱使用對(duì)乙酰氨基酚，則需記錄為方案違背[3]。

? 經(jīng)倫理委員會(huì)審查同意的方案規(guī)定應(yīng)于D28、D56藥物日志卡回收。項(xiàng)目操作團(tuán)隊(duì)在臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前，再次向倫理委員會(huì)遞交“受試者日志卡收集計(jì)劃的更新說明”且經(jīng)過審查后同意，該說明要求在受試者的每一個(gè)訪視點(diǎn)都需要收集受試者日志卡（旨在通過加強(qiáng)受試者日志卡收集的管理提高患者依從性）。試驗(yàn)啟動(dòng)后，研究者在受試者的每一個(gè)訪視點(diǎn)都收集受試者日志卡，這種做法雖然與試驗(yàn)方案要求不一致，但事先經(jīng)過倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，故而不屬于方案違背。

? 該實(shí)施過程在方案中沒有明確規(guī)定，但它不依從/違背受試者保護(hù)規(guī)定或者倫理委員會(huì)的要求，那么該過程也屬于方案違背管理的范疇。

例如：
某受試者（兒童）及其監(jiān)護(hù)人均無閱讀能力，在無公證見證人見證知情同意過程的情況下參與臨床試驗(yàn)，該操作未能直接證明受試者及其監(jiān)護(hù)人已充分知情，違反了GCP第23.8條規(guī)定：若受試者或者其監(jiān)護(hù)人缺乏閱讀能力，應(yīng)當(dāng)有一位公正的見證人見證整個(gè)知情同意過程，即便方案可能沒有明確規(guī)定，也應(yīng)按照方案違背進(jìn)行管理。


 

按照方案違背的嚴(yán)重程度，可以分為“一般”和“嚴(yán)重”兩類。

? “一般”方案違背：指不會(huì)影響到受試者安全性和權(quán)益、研究數(shù)據(jù)完整性或違背受試者參加研究意愿。

常見的“一般”方案違背包括：

? 未遵循批準(zhǔn)的研究流程，但研究者認(rèn)為該事件不會(huì)影響到受試者安全或數(shù)據(jù)完整性。 

? 研究訪視輕度超出時(shí)間窗。

? 受試者未歸還試驗(yàn)用藥品或藥品包裝。

? “嚴(yán)重”方案違背：指針對(duì)該不依從/違背是否影響受試者安全性、 是否影響受試者的權(quán)益、 是否對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生顯著影響、 是否違背受試者參加研究的意愿，如果滿足任何一個(gè)條件，則需要考慮該為“嚴(yán)重”方案違背。

常見的“嚴(yán)重”方案違背包括：

? 入選不完全符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)的受試者。 

? 試驗(yàn)期間使用禁用藥物，研究者判斷可能影響受試者安全性或數(shù)據(jù)完整性。

? 受試者漏服、少服或者錯(cuò)用研究藥物，經(jīng)研究者判斷可能影響受試者安全性或數(shù)據(jù)完整性等。
 

從參與試驗(yàn)的相關(guān)方角度考慮，常見的原因如下：

⇒ 申辦者層面：

? 方案設(shè)計(jì)與實(shí)際操作要求不符。方案設(shè)計(jì)從嚴(yán)，猶如空中樓閣，理論未與實(shí)際相結(jié)合導(dǎo)致項(xiàng)目實(shí)際運(yùn)行時(shí)出現(xiàn)方案不依從/違背。

例如：

? 受試者漏服、少服或者錯(cuò)用研究藥物，經(jīng)研究者判斷可能影響受試者安全性或數(shù)據(jù)完整性等。

? 培訓(xùn)不到位。對(duì)監(jiān)查員的培訓(xùn)流于表面方案內(nèi)容，監(jiān)查員對(duì)方案的理解浮于表面，對(duì)實(shí)際操作的不理解導(dǎo)致監(jiān)查工作未能有效執(zhí)行。

? 項(xiàng)目操作文件晦澀難懂，專業(yè)用語過多，表面上似乎體現(xiàn)了高大上，但實(shí)際工作不利于理解執(zhí)行。

例如：

? 提供受試者閱讀的操作流程的說明“流程復(fù)雜”“專業(yè)名詞過多”，導(dǎo)致受試者不容易理解試驗(yàn)操作。

⇒ 臨床研究中心層面：

? 研究團(tuán)隊(duì)GCP意識(shí)不足。參加試驗(yàn)前研究人員接受培訓(xùn)不充分，未能充分理解方案操作重點(diǎn)難點(diǎn)或?qū)Ψ桨敢?guī)定的重點(diǎn)操作流程理解有誤，GCP意識(shí)欠缺，導(dǎo)致實(shí)際操作偏離方案。

? 質(zhì)量控制不到位。試驗(yàn)過程中，機(jī)構(gòu)質(zhì)控?cái)?shù)量或頻次不合理，與實(shí)際試驗(yàn)進(jìn)度不匹配，未能對(duì)試驗(yàn)條件、設(shè)備、人員資質(zhì)等做到充分預(yù)估和持續(xù)有效的監(jiān)管，導(dǎo)致偏離方案情況頻頻發(fā)生或發(fā)生卻未及時(shí)糾正。

? 應(yīng)急預(yù)案不完善。研究團(tuán)隊(duì)研究經(jīng)驗(yàn)不足，應(yīng)對(duì)常見突發(fā)情況能力欠缺，無法對(duì)偏離方案風(fēng)險(xiǎn)作出預(yù)判，導(dǎo)致緊急情況出現(xiàn)時(shí)未能及時(shí)應(yīng)對(duì)從而發(fā)生偏離方案的情況。

      ⇒ 受試者層面：

? 受試者培訓(xùn)/教育不到位。試驗(yàn)期間，受試者未能充分了解試驗(yàn)流程，故而在需其配合的操作流程中發(fā)生偏離方案的情況。

? 受試者渴望痊愈，尋求更多的治療方式。一方面，受試者希望能夠服用試驗(yàn)藥物治療疾病，另一方面又想尋求更好的治療，因此隱瞞用藥和治療過程^[4]，發(fā)生偏離方案的情況。

? 受試者雖然了解知情同意內(nèi)容，但參加研究的意志不夠堅(jiān)定，執(zhí)行意愿也不強(qiáng)或隨意性較大，容易受到環(huán)境、家人等周圍人的影響^[5]等。

? 項(xiàng)目基本信息。包括方案名稱、方案編號(hào)、申辦者/CRO、主要研究者等。

? 方案違背基本情況。需要記錄發(fā)現(xiàn)日期和受試者編號(hào)，詳細(xì)描述事件發(fā)生日期、時(shí)間、具體過程、事件發(fā)生原因和結(jié)局，判斷對(duì)受試者權(quán)益、安全的影響，記錄采取的措施和對(duì)研究結(jié)果的影響等。

? 由違背研究者本人確認(rèn)簽字。

方案違背的報(bào)告通常需遵循試驗(yàn)方案、臨床研究中心和申辦者/CRO關(guān)于該類事件的管理要求。

? 對(duì)于方案違背，監(jiān)查員需及時(shí)做好記錄，必要時(shí)同PI溝通進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)。 

? 對(duì)于方案違背，監(jiān)查員需及時(shí)做好記錄，必要時(shí)同PI溝通進(jìn)行相關(guān)培訓(xùn)。（要求：監(jiān)查員在項(xiàng)目啟動(dòng)前期，了解當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)關(guān)于方案違背報(bào)告的流程和模板。）

? 受方案違背需在監(jiān)查報(bào)告中體現(xiàn)，匯報(bào)給上級(jí)。如果方案違背被申辦者判定為嚴(yán)重方案違背，倫理委員會(huì)要求的報(bào)告時(shí)限和形式可能會(huì)更加嚴(yán)格，且需視情況向政府藥品監(jiān)督管理部門報(bào)告。

需要注意的是，如果發(fā)生了一個(gè)嚴(yán)重的方案違背，或者同種方案違背反復(fù)發(fā)生，這種情況會(huì)對(duì)臨床試驗(yàn)質(zhì)量帶來一定程度的影響，監(jiān)查員需及時(shí)收集相關(guān)信息，及時(shí)聯(lián)系相關(guān)研究團(tuán)隊(duì)和臨床團(tuán)隊(duì)以評(píng)估是否有必要開展RCA（根本原因分析）和CAPA（根本原因分析與糾正預(yù)防措施），以防類似不依從/違背事件發(fā)生。

方案違背是臨床試驗(yàn)中常見的問題，做好方案違背的管理是監(jiān)查員的基本功，也是保證臨床試驗(yàn)質(zhì)量的重要環(huán)節(jié)。作為監(jiān)查員，掌握方案違背的管理技巧，認(rèn)識(shí)本質(zhì)、辨明嚴(yán)重程度、分析事件的原因并予以糾正糾偏，按照方案、倫理委員會(huì)和申辦者的要求及時(shí)記錄和報(bào)告，在試驗(yàn)過程中遇到方案違背事件時(shí)方能從容應(yīng)對(duì)。
 

[1] 藥物臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則,2010. 

[2] 國家衛(wèi)生健康委醫(yī)學(xué)倫理專家委員會(huì)辦公室. 中國醫(yī)院協(xié)會(huì)藥物.臨床試驗(yàn)倫理審查工作指導(dǎo)原則, 2019. 

[3] 曹偉,王丹平. 藥物臨床試驗(yàn)中不依從 / 違背方案的倫理審查情況分析[J].中國新藥雜志, 2019, 28(11):1355-1359. 

[4] 肖爽,程金蓮,朱雪琦,王彥,王晶. 關(guān)于臨床試驗(yàn)不依從方案問題的探討. 中藥新藥與臨床藥理, 2018, 29(6). 

[5] 陳超. 臨床試驗(yàn)實(shí)施中方案偏離及方案違背的分析研究[J].菏澤醫(yī)學(xué)?？茖W(xué)校學(xué)報(bào), 2020, 32(2).

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