2019年10月15日國家局發(fā)布化學藥品注射劑一致性評價征求意見稿以來，化學藥品注射劑一致性評價已正式開展一年多，不少企業(yè)獲得了注射劑一致性評價批件，更多的企業(yè)拿到了一致性評價發(fā)補意見。 

在發(fā)補意見中有很多是共性的問題，而注射劑過量灌裝和可抽取體積研究在其中尤為典型。注射劑過量灌裝和可抽取體積應如何開展研究，國內并無明確的指導原則。本文就該問題進行探討，希望拋磚引玉，探索合理的符合技術及法規(guī)要求的研究策略。

關于本問題比較典型的發(fā)補意見如下：

依據(jù)《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》要求，需對參比制劑的過量分裝情況進行充分研究，（采用將供試品溶解并全量轉移至容量瓶定容的方法），如參比制劑存在過量灌裝，仿制藥的過量灌裝宜與參比制劑保持一致，如不一致需提供合理性論證。

請按照本品說明書描述的臨床使用方法，提供本品復溶溶液的可抽取體積以及濃度測定結果（保留至小數(shù)點后一位），需保證本品復溶溶液的濃度與說明書描述相同（100mg/ml），可抽取的API不低于標示量，必要時考慮對灌裝量進行調整。

發(fā)補意見比較明確，但具體開展研究工作時，可能面臨以下問題：

如何判斷參比制劑是否存在過量灌裝，參比制劑的含量過量多少可判定為過量灌裝，如整瓶溶解檢測出參比制劑的含量，三個批次的含量分別為100.5%、102.0%、102.5%，參比制劑的含量標準為95.0%-105.0%，這種情況是否判定為過量灌裝，過量灌裝多少？

可抽取體積與過量灌裝之間是何種關系，可抽取體積能否作為過量灌裝量判定的依據(jù)？

 

為了解答以上問題，我們調研了國內外的法規(guī)和實際案例，首先看一下國內外相關法規(guī)。

〔1〕USP General Chapter<1>: Each container of an injectable product is filled with a volume that slightly exceeds the content indicated in the labeling.

注射劑產品每個容器中的灌裝體積應略超過標簽的標示量。

〔2〕USP General Chapter<1151>: Each container of an injection is filled with a volume in slight excess of the labled “size” or the volume that is to be withdrawn. The excess volumes recommended in the accompanying table are usually sufficient to permit withdrawal and administration of the labeled volumes.

附表中推薦的過量灌裝體積通常足以允許抽提和管理標示量：

 

〔3〕FDA指導原則《Allowable Excess Volume and Labeled Vial Fill Size in Injectable Drug and Biological Products Guidance for Industry》規(guī)定：

? In the case of drug products requiring reconstitution, the product should be designed to meet the label claim and acceptable overfill, and allow for correct dosing.

即粉針劑的裝量應符合標示量要求和可接受的過量，并允許正確的劑量。

? Allowable excess volume may also be referred to as “overfill,” but should not be confused with “overage,” which is addressed in a separate guidance.

overfill為過量灌裝，overage為過量投料，本文討論的是overfill，不要與  overage混淆。

Generally, an applicant should not declare the amount of overfill on the container label.

通常，申請人不應在包裝標簽上注明過量灌裝量。

? The excess volume included in a drug product should be described in the common technical document (CTD) section 3.2.P.1, Description and Composition of the Drug Product.

過量灌裝量需要在CTD資料3.2.P.1中描述。

The studies and justification (i.e., extractable volume testing, viscosity studies, fill volume variability) should be described in CTD section 3.2.P.2.2.1, Formulation Development and/or 3.2.P.2.3, Manufacturing Process Development.

可抽取體積、黏度、灌裝體積變化等研究需要在CTD資料3.2.P.2.2.1（制劑研究）和3.2.P.2.3（生產工藝開發(fā)）中描述。

Chp2020版通則<0102>關于注射劑過量灌裝體積的規(guī)定與USP基本一致：注射劑的灌裝標示量不大于50ml時，可參考下表適當增加裝量。

過量灌裝案例分析

 

有不少原研制劑的審評綜述中已明確說明進行了過量灌裝，代表性的案例如下：

AVYCAZ (ceftazidime and avibactam) for injection

FDA審評報告明確本品存在過量灌裝（overfill），account for the extractable volume from the reconstituted vial（目的是使復溶后可抽取體積滿足要求），根據(jù)FDA提供數(shù)據(jù)，計算頭孢他啶和阿維巴坦過量灌裝量約為2%。

 

Bivalirudin for injection

歐洲審評報告明確本品過量灌裝10%，A manufacturing filling overage of 10% is used during manufacture to ensure reaching of the target concentration。 

另外，該品種進口注冊標準含量限度為105.0%-115.0%，含量中值為110.0%，與歐洲審評報告過量灌裝10%一致。

XXX無菌分裝粉末，規(guī)格1.0g，按照臨床使用方法，可采用3ml和10ml注射用水溶解，經考察，3ml時抽取損失量約為5%，10ml時抽取損失量約為2%。

此特殊情況下，過量灌裝量應大于抽取損失量，以彌補臨床使用抽取時的損失量。


 

根據(jù)上述2個常見問題，結合國內外指導原則，得出以下結論：

? 為彌補注射劑（包括水針、粉針等）在臨床使用時抽取的損失量，注射劑均需要進行過量灌裝，故參比制劑原則上均存在過量灌裝。

? 藥液臨床使用時抽取損失量，主要與藥液的黏度、體積及包材內表面性質等直接相關，與抽取用的注射器也相關，可根據(jù)參比制劑整瓶復溶的含量、抽提試驗的損失量，共同確定參比制劑的過量灌裝量，即使過量灌裝量較低（如2%），仍確定為過量灌裝。

最后，讓我們以高度的工作熱情和嚴謹?shù)目茖W態(tài)度，推動仿制藥一致性評價提升和發(fā)展！

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關于我們：

 

       液體制劑事業(yè)部現(xiàn)有研發(fā)人員80余人，近80%為碩士或博士學歷。由具有10年以上國內外項目管理、藥品開發(fā)及生產轉化經驗人員作為主要研究及管理者，形成從具有集產品立項、處方工藝開發(fā)、質量全面研究、工藝產業(yè)化、穩(wěn)定性研究及注冊申報于一體的藥品研發(fā)全產業(yè)鏈架構。 

 

       事業(yè)部配備液體制劑開發(fā)所必備的成熟國際知名品牌的生產和檢測設備。分析檢測儀器包括卡爾費休水分測定儀、不溶性微粒檢測儀、澄明度檢測儀、自動表/界面張力儀、頂空氣體分析儀、數(shù)顯粘度計、馬爾文激光粒度儀、滲透壓測定儀、呼吸模擬器、新一代藥用多級撞擊器、醫(yī)用壓縮/超聲霧化器、溶解氧測定儀以及HPLC/UPLC/LC-MS/ICP-MS/GC/GC-MS等色譜、質譜或聯(lián)用等儀器。工藝開發(fā)及放大設備主要包括不銹鋼配制罐（具有加熱和冷卻功能）、囊式過濾器、安瓿熔封機、東富龍0.25㎡凍干機以及濕熱全自動高壓滅菌儀柜（可打印曲線及F0值）、密封性測試儀、多功能瓶蓋鎖口機、低溫超高壓均質機、真空手套箱等，可滿足實驗室研究及中試規(guī)模放大驗證使用，實現(xiàn)從實驗室研究至放大生產的零風險過渡。