01 前言
新的一年，新冠疫情依然在全球蔓延。根據世衛(wèi)組織公布數據，截至2021年1月5日歐洲中部時間（CET）下午5:47，全球共報告84474195例新冠確診病例，其中1848704例死亡。目前確診人數最多的3個國家分別為美國、印度和巴西。
▲ 新冠確診病例地區(qū)分布圖（圖源：WHO）
全世界都在翹首以盼的新冠疫苗，已陸續(xù)在美國、英國、中國等國家和地區(qū)獲批上市。
據中國網報道，自2021年1月1日起，我國開始為重點人群接種獲批上市的新冠疫苗。1月9日，全國重點人群接種量已近750萬劑次，加上之前針對高風險人群接種的160余萬劑次，已累計開展新冠疫苗接種900多萬劑次。國家衛(wèi)健委副主任、國務院聯防聯控機制科研攻關組疫苗研發(fā)專班負責人曾益新表示，900多萬劑次的接種，再次證明我國新冠病毒疫苗具有較好的安全性。
那么其他國家已獲批上市的產品安全性如何？這些已獲批產品究竟有怎樣的差異？還有多少在研疫苗呢？小編帶大家解析以上問題。
▲ 圖片來源于中國新聞網
02 疫苗類型
據世衛(wèi)組織統(tǒng)計，截至1月5日全球共172個疫苗處于臨床前階段，63個疫苗正在進行臨床試驗。
2020年12月初，英國和美國臨時批準Pfizer/BioNTech合作研發(fā)的疫苗（商品名：COMIRNATY）。
隨后歐盟EMA通過了COMIRNATY的上市申請。
12月30日，英國批準了牛津大學/阿斯利康合作研發(fā)的疫苗。
我國國家藥監(jiān)局于12月31日附條件批準了國藥集團中國生物北京生物制品研究所有限責任公司的疫苗（Vero細胞）。
Moderna的疫苗于近期在歐盟EMA、美國和英國有條件獲批。
世衛(wèi)組織公布處于臨床試驗階段的疫苗可大致分為以下幾類：
蛋白亞基（PS): 19種，30%
非復制病毒載體（VVnr）：10種，16%
DNA（DNA）：8種，13%
滅活病毒（IV）：9種，14%
RNA（RNA）：7種，11%
可復制病毒載體（VVr）：4種，6%
病毒樣微粒（VLP）：2種，3%
可復制病毒載體+抗原呈遞細胞（VVr+APC）
減毒活病毒（LAV）：1種，2%
非復制病毒載體+抗原呈遞細胞（VVnr+APC）：1種，2%
▲ 臨床階段疫苗分類及占比（圖源：WHO）
03 主要疫苗的安全性和有效性信息匯總
滅活病毒疫苗-新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero細胞）
A: 簡介
B: 適用條件
C: 試驗
D: 不良反應
值得注意：
腺病毒載體疫苗-重組ChAdOx1-S
重組ChAdOx1-S適用于18歲及以上人群。0.5ml/劑，包含5×1010個病毒微粒。肌肉注射，共需接種2劑，第一劑接種后4~12周內接種第二劑。與輝瑞疫苗的苛刻條件不同，本品可在2~8℃下避光貯存。
C: 試驗
E: 結論
新的一年，新冠疫情依然在全球蔓延。根據世衛(wèi)組織公布數據，截至2021年1月5日歐洲中部時間（CET）下午5:47，全球共報告84474195例新冠確診病例，其中1848704例死亡。目前確診人數最多的3個國家分別為美國、印度和巴西。
▲ 新冠確診病例地區(qū)分布圖（圖源：WHO）
全世界都在翹首以盼的新冠疫苗，已陸續(xù)在美國、英國、中國等國家和地區(qū)獲批上市。
據中國網報道，自2021年1月1日起，我國開始為重點人群接種獲批上市的新冠疫苗。1月9日，全國重點人群接種量已近750萬劑次，加上之前針對高風險人群接種的160余萬劑次，已累計開展新冠疫苗接種900多萬劑次。國家衛(wèi)健委副主任、國務院聯防聯控機制科研攻關組疫苗研發(fā)專班負責人曾益新表示，900多萬劑次的接種，再次證明我國新冠病毒疫苗具有較好的安全性。
那么其他國家已獲批上市的產品安全性如何？這些已獲批產品究竟有怎樣的差異？還有多少在研疫苗呢？小編帶大家解析以上問題。
▲ 圖片來源于中國新聞網
02 疫苗類型
據世衛(wèi)組織統(tǒng)計，截至1月5日全球共172個疫苗處于臨床前階段，63個疫苗正在進行臨床試驗。
2020年12月初，英國和美國臨時批準Pfizer/BioNTech合作研發(fā)的疫苗（商品名：COMIRNATY）。
隨后歐盟EMA通過了COMIRNATY的上市申請。
12月30日，英國批準了牛津大學/阿斯利康合作研發(fā)的疫苗。
我國國家藥監(jiān)局于12月31日附條件批準了國藥集團中國生物北京生物制品研究所有限責任公司的疫苗（Vero細胞）。
Moderna的疫苗于近期在歐盟EMA、美國和英國有條件獲批。
世衛(wèi)組織公布處于臨床試驗階段的疫苗可大致分為以下幾類：
蛋白亞基（PS): 19種，30%
非復制病毒載體（VVnr）：10種，16%
DNA（DNA）：8種，13%
滅活病毒（IV）：9種，14%
RNA（RNA）：7種，11%
可復制病毒載體（VVr）：4種，6%
病毒樣微粒（VLP）：2種，3%
可復制病毒載體+抗原呈遞細胞（VVr+APC）
減毒活病毒（LAV）：1種，2%
非復制病毒載體+抗原呈遞細胞（VVnr+APC）：1種，2%
▲ 臨床階段疫苗分類及占比（圖源：WHO）
03 主要疫苗的安全性和有效性信息匯總
滅活病毒疫苗-新型冠狀病毒滅活疫苗（Vero細胞）
A: 簡介
該疫苗由國藥集團中國生物制品研究所有限責任公司研發(fā)，于12月31日在我國附條件批準上市，在阿聯酋、巴林和埃及獲批緊急使用。它是將新型冠狀病毒毒株接種于Vero細胞，經培養(yǎng)、滅活、純化和佐劑吸附后分裝制成。滅活病毒進入人體后激發(fā)體液免疫和細胞免疫機制，產生特異性抗體從而發(fā)揮免疫保護作用。
B: 適用條件
mRNA疫苗-COMIRNATY
A: 簡介
B: 適用條件
筆者未找到官方說明書。據一份網傳說明書顯示其規(guī)格為每支（瓶）0.5mL，肌肉注射，基礎免疫為2劑，每劑間隔2~4周。雖然寫明適用于3歲及以上人群，但其后補充“未成年人使用本品，建議待未成年人受試者臨床試驗入組，且獲得臨床安全性和有效性數據”。2~8℃保存，有效期暫定36個月。
C: 試驗
C: 試驗
查詢insight數據庫后得知該疫苗的批準文號為國藥準字S20200029和國藥準字S20200030。據中國生物官網報道，該疫苗分別在阿聯酋、巴林、埃及、約旦、秘魯、阿根廷、摩洛哥等國家開展了多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床研究，截至目前接種志愿者入組超過6萬人。
D: 結論
D: 結論
公布的Ⅲ期臨床試驗中期分析數據顯示，“接種后安全性良好，免疫程序兩針接種后，疫苗組接種者均產生高滴度抗體，中和抗體陽轉率為99.52%，疫苗針對由新冠病毒感染引起的疾?。?/span>COVID-19）的保護效力為79.34%。”
mRNA疫苗-COMIRNATY
A: 簡介
COMIRNATY由輝瑞和BioNTech共同研發(fā)，目前已在美國、英國和歐盟上市。它是一端為5' 帽由全長SARS-CoV-2刺突糖蛋白(S)編碼的單鏈mRNA，被脂質納米顆粒(LNPs)包裹。LNPs保護RNA不被RNA酶降解，并能使其在肌肉注射后轉染宿主細胞。隨后mRNA在宿主細胞胞漿中翻譯為SARS-CoV-2S蛋白。S蛋白在細胞表面表達，誘導適應性免疫應答反應。
B: 適用條件
COMIRNATY適用于16歲及以上人群。0.3mL/劑肌肉注射，每隔21天接種一次，共需接種2劑。保質期及貯存條件：-80~-60℃避光保存6個月。
本品在美國、歐洲、土耳其、南非和南美進行了2項安全和有效性試驗，試驗1（支持性試驗BNT162-01）為Ⅰ期/Ⅱ期劑量遞增試驗，共納入60例受試者，年齡在18~55歲之間。試驗2（關鍵試驗C4591001）為Ⅰ期/Ⅱ期/Ⅲ期國際多中心、安慰劑（生理鹽水）對照試驗，納入約44000例受試者，年齡在12歲以上。COMIRNATY疫苗組（以下簡稱：疫苗組）和安慰劑組受試者的人口統(tǒng)計學特征在年齡、性別、種族和民族方面大體相似。
D: 不良反應
16歲及以上的參與者最常見的不良反應為注射部位疼痛(84.1%)、疲倦(62.9%)、頭痛(55.1%)、肌痛(38.3%)、寒戰(zhàn)(31.9%)、關節(jié)痛(23.6%)、發(fā)熱(14.2%)和注射部位腫脹（10.5%）、注射部位發(fā)紅（9.5%）、惡心（1.1%）、不適（0.5%）和淋巴結?。?/span>0.3%）。嚴重程度通常為輕度或中度，數天后自行消退。
試驗2的主要終點是接種第2針后7天無證據顯示感染。共36621名12歲以上的受試者達到有效性的主要終點（疫苗組18242例，安慰劑組18379例）。截至有效性分析時，已對疫苗組2214人數年和安慰劑組2222人數年進行隨訪。與安慰劑組相比，疫苗組在無既往感染證據者中有效率為95.0%（95%置信區(qū)間：90.3%-97.6%）。在65歲以上及75歲以上無既往感染證據的受試者中有效率分別為94.7%（雙側95%置信區(qū)間：66.7%-99.9%）和100%（雙側95%置信區(qū)間：-13.1%-100.0%）。在一項單獨研究中，與安慰劑相比，不論是否存在既往感染，接種者完成第2針7天后有效率為94.6%（95%置信區(qū)間：89.9%-97.3%）。
在高危人群（患一種或多種增加感染風險的合并癥，如哮喘、BMI≥30kg/m2、慢性肺疾病、糖尿病、高血壓）中，總體疫苗效力無顯著臨床差異。
兩項試驗的免疫原數據顯示，疫苗接種后對成年人（18-55歲）和老年人（56-85歲）均顯示出穩(wěn)健的體液免疫。成年人接種第2劑后7天達到中和抗體滴度峰值，而老年人接種第2劑后14天達到峰值，總體而言成年人的免疫應答比老年人更快、水平更高。此外，本品還可能影響T細胞介導的免疫應答。接種第2劑后，抗原誘導的IFNγ表達出Th1 CD4+和CD8+表型。CD4和CD8細胞免疫在疫苗組成人和老年人中表現出相同的強度。
值得注意：
現有數據無法得出疫苗對重癥患者有效性的可靠結論。重癥患者接種第2劑后7天的有效率估值為66.4%，置信區(qū)間下限較大且為負值（95%置信區(qū)間：-124.8%-96.3%）。
腺病毒載體疫苗-重組ChAdOx1-S
A: 簡介
重組ChAdOx1-S是非復制病毒載體疫苗，由牛津大學和阿斯利康合作研發(fā)，目前已在英國上市。它使用基于普通感冒病毒（腺病毒）弱化的復制缺陷型黑猩猩病毒載體（ChAdOx1），由轉基因人類胚胎腎（HEK）293細胞生成，包含SARS-CoV-2病毒刺突（S）糖蛋白編碼。接種后S糖蛋白局部表達，激發(fā)中和抗體和細胞免疫反應。
B: 適用條件
重組ChAdOx1-S是非復制病毒載體疫苗，由牛津大學和阿斯利康合作研發(fā)，目前已在英國上市。它使用基于普通感冒病毒（腺病毒）弱化的復制缺陷型黑猩猩病毒載體（ChAdOx1），由轉基因人類胚胎腎（HEK）293細胞生成，包含SARS-CoV-2病毒刺突（S）糖蛋白編碼。接種后S糖蛋白局部表達，激發(fā)中和抗體和細胞免疫反應。
B: 適用條件
重組ChAdOx1-S適用于18歲及以上人群。0.5ml/劑，包含5×1010個病毒微粒。肌肉注射，共需接種2劑，第一劑接種后4~12周內接種第二劑。與輝瑞疫苗的苛刻條件不同，本品可在2~8℃下避光貯存。
C: 試驗
本品在英國、巴西和南非進行了4項隨機對照臨床試驗以評估其安全性和有效性。COV001為在英國進行的Ⅰ期/Ⅱ期試驗，納入18~55歲健康成年人；COV002和COV003分別為在英國進行的Ⅱ/Ⅲ期臨床和在巴西進行的Ⅲ期臨床，納入18歲及以上（包含老年人）人群；COV005為在南非進行的Ⅰ期/Ⅱ期臨床，納入18~65歲人群。疫苗組和對照組的人口統(tǒng)計學特征基本相似。
D: 不良反應
D: 不良反應
截至安全性分析時，共23745例18歲及以上受試者被隨機分組并接種疫苗或對照，其中12021例至少接種了一劑疫苗。疫苗組第1劑和第2劑接種后的中位隨訪時間分別為105天和62天。最常見的不良反應是注射部位壓痛（>60%）；注射部位疼痛、頭痛、疲勞（>50%）；肌痛、倦?。?/span>>40%）；發(fā)熱、寒戰(zhàn)（>30%）和關節(jié)痛、惡心（>20%）。不良反應以輕至中度為主，接種疫苗數天后自行消退。接種7天后仍有至少一個局部或全身不良反應的概率分別為4%和13%。
E: 結論
ChAdOx1-S疫苗似乎尚未制定確切的接種間隔。其英國說明書中指出，“探索性分析表明，免疫原性的增加與較長的接種時間間隔有關。目前接種間隔為8-12周時疫苗療效更確切。”根據阿斯利康官網報道，ChAdOx1-S疫苗“其中一種給藥方案（n=2741）顯示，當以一半劑量給藥，然后間隔至少一個月再給予一次全劑量，疫苗療效達到90%；另一種給藥方案（n=8895）顯示，當以兩次全劑量給藥，期間至少間隔一個月時，療效為62%。根據兩種給藥方案（n=11636）的綜合分析，得出平均療效為70%。”
該疫苗對患一種或多種合并癥人群的有效性為73.43%（95%置信區(qū)間：48.49-86.29），與在總體人群中觀察到的疫苗有效性相近。
免疫原數據顯示，接種疫苗后基線血清反應陰性者中，接種第一劑后28天的血清轉換率（S結合抗體比基線高至少4倍）≥98%，接種第二劑28天后血清轉換率為99%。隨著接種間隔時間的增加，觀察到更高的S結合抗體。老年人（≥65歲）的血清轉換率同樣很高，接種第一劑和第二劑后的血清轉換率分別為97.8%（N=136）和100.0%（N=111），但與18~64歲受試者（接種第二劑28天后：幾何平均滴度[以下簡稱：GMT]=30695.30[N=703，95%置信區(qū)間：28496.2-33064.1]）相比，S結合抗體的增長較?。ń臃N第二劑28天后GMT=20727.02[N=116，95%置信區(qū)間：17646.6-24345.2]），這可能與老年人接種間隔時間較短（<6周）有關。
04 小結
最重要的是，以上試驗數據均為中期試驗匯總數據，疫苗的長期安全性和有效性還需要時間檢驗。
參考文獻：
[1]Pfizer COVID-19 Vaccine EUA_Full Prescribing Info_HCP Fact Sheet.（輝瑞/BionTech COMIRNATY美國說明書）
[2]Temporary_Authorisation_HCP_Information.（輝瑞/BionTech COMIRNATY英國說明書）
[3]comirnaty-epar-product-information_en.（輝瑞/BionTech COMIRNATY歐盟說明書）
[4]Information_for_UK_healthcare_professionals_on_COVID-19_Vaccine_AstraZeneca.（牛津/阿斯利康疫苗英國說明書）
[5]https://www.cnbg.com.cn（中國生物技術股份有限公司官方網站）
關于我們：
綜合信息部由20名成員組成，其中總監(jiān)1名、經理2名、副經理1名、主管1名、藥理專員15名，均來自北京大學、中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院等國內外知名院校。綜合信息部主要負責公司的國際/國內項目立項、品種市場信息支持、公司知識產權維護及撰寫臨床/藥理相關申報材料，為公司研發(fā)提供信息保障。
部門下設5個中心，其中仿創(chuàng)藥立項策略中心主要負責仿制藥、創(chuàng)新藥品種立項；臨床&藥理中心負責相關申報材料撰寫；知識產權中心負責公司知識產權維護；大數據分析中心負責國內外品種信息分析、企業(yè)產品管線規(guī)劃及戰(zhàn)略合作伙伴個性化信息支持；國際新產品策略中心關注國際原料藥、裝置、制劑品種信息，提供中美、中歐雙報立項信息。
04 小結
技術難度：從技術難度來看，滅活病毒疫苗較為簡單，且滅活疫苗的應用歷史最長，安全性更好。而輝瑞/BioNTech研發(fā)的COMIRNATY為人類歷史上首次獲批的mRNA疫苗，或將成為具里程碑意義的事件。
依從性：從依從性角度來看，COMIRNATY間隔為3周（21天），國藥中生疫苗為2~4周，牛津/阿斯利康疫苗為4~12周，牛津/阿斯利康疫苗給藥間隔最長，雖然其稱免疫原性增加與給藥間隔增長有關，但過長的給藥間隔可能會降低接種者的依從性，從而無法完成整個接種過程。
有效率：從有效率來看，三種疫苗都有較高的有效率。由于國藥中生披露的數據有限，僅從COMIRNATY和牛津/阿斯利康疫苗的數據來看，疫苗對重癥新冠病毒感染、患合并癥的高危人群和老年人的有效性低于健康成年人。
普適性：從普適性（即貯存條件）來看，牛津/阿斯利康疫苗和國藥中生疫苗的條件均為2~8℃，而COMIRNATY需在-80~-60℃下保存，很多中低收入水平國家難以達到，恐將成為限制其使用的“阿喀琉斯之踵”。
最重要的是，以上試驗數據均為中期試驗匯總數據，疫苗的長期安全性和有效性還需要時間檢驗。
參考文獻：
[1]Pfizer COVID-19 Vaccine EUA_Full Prescribing Info_HCP Fact Sheet.（輝瑞/BionTech COMIRNATY美國說明書）
[2]Temporary_Authorisation_HCP_Information.（輝瑞/BionTech COMIRNATY英國說明書）
[3]comirnaty-epar-product-information_en.（輝瑞/BionTech COMIRNATY歐盟說明書）
[4]Information_for_UK_healthcare_professionals_on_COVID-19_Vaccine_AstraZeneca.（牛津/阿斯利康疫苗英國說明書）
[5]https://www.cnbg.com.cn（中國生物技術股份有限公司官方網站）
關于我們：
綜合信息部由20名成員組成，其中總監(jiān)1名、經理2名、副經理1名、主管1名、藥理專員15名，均來自北京大學、中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院等國內外知名院校。綜合信息部主要負責公司的國際/國內項目立項、品種市場信息支持、公司知識產權維護及撰寫臨床/藥理相關申報材料，為公司研發(fā)提供信息保障。
部門下設5個中心，其中仿創(chuàng)藥立項策略中心主要負責仿制藥、創(chuàng)新藥品種立項；臨床&藥理中心負責相關申報材料撰寫；知識產權中心負責公司知識產權維護；大數據分析中心負責國內外品種信息分析、企業(yè)產品管線規(guī)劃及戰(zhàn)略合作伙伴個性化信息支持；國際新產品策略中心關注國際原料藥、裝置、制劑品種信息，提供中美、中歐雙報立項信息。
