普納布林--作用多元的鳥苷酸交換因子（GEF-H1）激動劑

普納布林是萬春藥業(yè)從Nereus Pharmaceuticals公司買來的一項資產(chǎn)，它是在海洋焦曲霉菌提取物二酮哌嗪的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成的化合物分子，具有解構(gòu)細胞微管網(wǎng)絡(luò)的作用。

經(jīng)過長期研究，人們發(fā)現(xiàn)，普納布林通過影響微管的結(jié)構(gòu)激活GEF-H1，從而激活GEF-H1下游的信號通路。而GEF-H1下游信號通路的激活會引發(fā)一系列生物學(xué)效應(yīng)，包括促進樹突狀細胞的成熟、促進T細胞的激活、促進中性粒細胞的成熟等等，對固有免疫和適應(yīng)性免疫具有廣泛的調(diào)控作用。

PROTECTIVE-2研究背景

中性粒細胞減少癥是化療藥物導(dǎo)致的最嚴重的血液學(xué)毒性疾病。重組人粒細胞集落刺激因子(G-CSF)是自1991年以來唯一被批準(zhǔn)用于預(yù)防重度CIN的藥物。研究表明，即使應(yīng)用G-CSF，部分化療方案中仍有80%以上患者會發(fā)生四級CIN，并且絕 對中性粒細胞計數(shù)（ANC）最低點通常發(fā)生在第6~8天，嚴重感染、發(fā)熱、菌血癥和死亡等臨床不良后果仍然時有發(fā)生。

因此，對于有發(fā)生重度CIN可能的化療患者，必須從源頭上預(yù)防重度CIN發(fā)生，將CIN相關(guān)的不良臨床后果降到最低。普那布林以其獨特的作用機制，能夠在前8天快速起效保護中性粒細胞，與G-CSF聯(lián)用時形成互補，顯著降低非髓性癌癥患者因化療引起的全周期重度CIN發(fā)生率。普那布林與培非格司亭聯(lián)合治療對比培非格司亭單藥治療的國際多中心III期研究PROTECTIVE-2達到主要研究終點，且所有關(guān)鍵次要終點也具有統(tǒng)計學(xué)意義。

PROTECTIVE-2研究設(shè)計

PROTECTIVE-2是一項在接受TAC（多西他賽、阿霉素和環(huán)磷酰胺）化療的乳腺癌患者中比較40mg普那布林聯(lián)合6mg培非格司亭治療與6mg 培非格司亭單藥療效的III期全球多中心，雙盲、陽性對照臨床研究。最終數(shù)據(jù)分析納入了221例患者的數(shù)據(jù)（聯(lián)合治療組111例，培非格司亭單藥治療組110例），與培非格司亭單藥治療組相比，聯(lián)合治療組在以下方面出現(xiàn)具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義的改善，重要數(shù)據(jù)總結(jié)如下：

主要研究終點：在第1個化療周期中未發(fā)生4級中性粒細胞減少癥患者的百分比達到p<0.01，具有顯著統(tǒng)計學(xué)意義，證實普那布林聯(lián)合治療組顯著優(yōu)于培非格司亭單藥治療。

關(guān)鍵次要療效終點：

(1)第1個化療周期前8天內(nèi)重度中性粒細胞減少癥的持續(xù)天數(shù)(DSN)具有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.05)，證實普那布林聯(lián)合組在前8天即可發(fā)揮中性粒細胞保護作用；

(2)第1個化療周期內(nèi)的DSN具有統(tǒng)計學(xué)意義(p<0.05)，證實聯(lián)合治療優(yōu)于培非格司亭單藥治療,可提供全面保護作用。

目前圍繞CIN，普納布林已開展的臨床試驗還有Study 101，Study 105和Study 106。

《JAMA Oncology》雜志發(fā)表了Study 105臨床試驗的相關(guān)數(shù)據(jù)。

該研究是一項隨機分組開放標(biāo)簽的II期臨床試驗，共分為四個治療組，在中國、美國、俄羅斯和烏克蘭的19家腫瘤醫(yī)療機構(gòu)進行。研究入組的受試者為鉑類藥物化療后出現(xiàn)疾病進展的非小細胞肺癌成年患者。數(shù)據(jù)收集于2017年4月至2018年3月之間，2019年8月至2020年2月完成數(shù)據(jù)分析。所有受試者均在隨機第1天接受多西他賽（75mg/m2）和一種劑量的普那布林（5、10或20mg/m2）或在第2天接受培非格司亭（6mg）治療。每21天為一個治療周期，共計接受4個周期的化療。

數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，20 mg/m2劑量的普納布林在減少CIN的療效方面不劣于6 mg標(biāo)準(zhǔn)劑量的培非格司亭。

同時，在整體生活質(zhì)量、骨骼疼痛的控制、血小板數(shù)量的維持等方面，20 mg/m2劑量的普納布林明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)劑量的培非格司亭。

該臨床實驗是普納布林與經(jīng)典長效升白藥的第一個頭對頭比較的數(shù)據(jù)，對于普納布林開發(fā)而言具有重要意義。

基于以上研究，萬春醫(yī)藥計劃于2021年第一季度同時在中國和美國提交普納布林針對CIN適應(yīng)證的NDA。

普納布林進擊肺癌領(lǐng)域

除了CIN治療領(lǐng)域，萬春醫(yī)藥也在探索普納布林在非小細胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域的治療效果。目前，萬春醫(yī)藥正在EGFR野生型NSCLC患者中開展一項名為DUBLIN-3（103研究）的III期臨床試驗，研究的主要終點為總生存期，次要終點包括4級中性粒細胞減少癥、客觀緩解率（ORR）、無進展生存期（PFS）、中位緩解時間（DoR）等指標(biāo)。最終頂線抗癌數(shù)據(jù)預(yù)期將于2021年上半年揭曉。

普納布林是一種非G-CSF類藥物，通過逆轉(zhuǎn)由化療藥物誘導(dǎo)的骨髓中嗜中性粒細胞的阻斷形成，維持中性粒細胞水平在正常范圍內(nèi)，達到早期保護骨髓中白細胞的作用，以一個不同于G-CSF的作用機制來減少早期CIN的發(fā)生。多項研究表明，普納布林可防止多個由不同抗腫瘤機制的化療藥物引起的重度CIN。

普納布林有望加速上市成為30年來首 個在重度CIN適應(yīng)證治療標(biāo)準(zhǔn)和臨床獲益上的突破性治療藥物。同時，萬春醫(yī)藥也將探索普納布林在實體瘤中的治療潛力。希望這款新藥能夠早日獲批，盡快應(yīng)用于臨床，造福更多的腫瘤患者。

參考來源：

1.2021年JPM大會.

2.JAMA Oncol. Published online September 24, 2020. doi:10.1001/jamaoncol.2020.4429;

3.Neulasta (pegfilgrastim): a once-per-cycle option for the management of chemotherapy-induced neutropenia.

4.Once-per-cycle pegfilgrastim (Neulasta) for the management of chemotherapy-induced neutropenia.