導語
藥物臨床試驗應根據(jù)合理的科學原則進行設計、操作、分析、評價以達到預期目的。一旦根據(jù)新藥研發(fā)的需要確定了一項臨床試驗的目的，那么就要確定與之相應的試驗設計方法。
臨床試驗的設計包括設計方法的選擇、避免偏性的方法（對照、隨機、設盲、樣本量）、受試者的選擇、劑量和治療方案、療效和安全性的評價指標和方法等方面[1,2]。
本文主要從對照試驗、樣本量、受試者的選擇等方面進行討論。
對照試驗
驗證或證實試驗藥物療效的臨床試驗（II期和III期）往往采取對照試驗（comparative study）的設計進行。根據(jù)試驗藥物與對照劑的條件可采取雙盲或開放式臨床對照試驗。
含義和目的
?含義：在對照試驗中，除了試驗組，還要設立對照組。試驗組采用試驗藥進行治療，而對照組的受試者則給予對照藥（control）。
?目的：比較試驗藥物與對照品的治療效果或安全性的差別在明確的統(tǒng)計假設的前提下有無統(tǒng)計學顯著意義。
臨床治療中所獲得的療效可能是由藥物引起的，也可能是由其他因素引起的，例如有的受試者在住院休息過程中病情即可減輕，有些疾病本身就是自愈性的；而有的療效是安慰劑效應（placebo effect）的結果。
此外還存在霍桑效應（Hawthorne effect），即人們因為成為研究中被關注和觀察的對象而在心理和行為上發(fā)生改變的傾向。因此，當A藥與B藥治療結果出現(xiàn)差別時，首先要確認這種差別是藥物的藥理作用引起的，還是非藥物因素引起的。通過對照試驗可以排除或扣除非藥物因素的影響，可以提高判斷研究結果的因果推論的可靠性。
分類
對照藥可以是已知的有效藥物，即陽性對照（active control）；也可以是不含活性成分的物質，即安慰劑對照（placebo control）。兩組受試者的條件要相似，以便于比較兩組的治療效果。
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陽性對照
出于對受試者倫理的考慮，采用安慰劑對照在試驗中并不總是可行的，在更多臨床試驗中往往采用已知陽性藥品作對照。選擇陽性對照藥品一般遵循下列原則：
? 已獲準上市且在市場使用了一定時間的藥品；
? 療效和安全性肯定、明確的藥品；
? 適應癥、作用機制與試驗藥物相同或相似的藥物；
? 優(yōu)選給藥途徑和劑型相同的藥品，以便設盲；
? 對仿制藥品一般采用原廠被仿制藥品作陽性對照，以觀測療效是否優(yōu)于或不次于被仿制藥品。
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安慰劑對照
活性藥物經(jīng)常和安慰劑進行比較。這是因為即使不含活性成分，當安慰劑被給予受試者后也可能對受試者產(chǎn)生一定的效果，尤其是醫(yī)生對受試者給予了樂觀暗示時更是如此，這種作用就叫安慰劑效應。
安慰劑對照在藥物的臨床評價中具有以下作用：
? 采用安慰劑對照可以排除安慰劑效應，即其他非藥物因素；
? 對市場上尚不存在治療藥物的病種，采用安慰劑對照，使得隨機盲法對照試驗的設計成為可能；
? 有時在一個設計里可同時采用采用陽性藥對照和安慰劑對照，與試驗藥形成3臂，即雙重對照試驗，有助于闡明試驗方案的靈敏性及可靠性。
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其他
除了上述對照方法外，有時還用到下列方法：和未治療組（空白對照）或常規(guī)治療組作對照、自身對照、同一藥品不同劑量的對照、歷史對照，即與相同適應癥采用類似藥物治療后的療效及安全性數(shù)據(jù)進行比較等。
溫馨提示
在有些對照試驗中（約占15%），還可將納入試驗的受試者首先進入“準備期”或“導入期”（run in period）“處理”——僅給予受試者安慰劑、不加治療或后續(xù)治療當中所用的基礎治療。
幾周的準備期處理具有以下目的：
? 消除試驗前的藥物之藥物殘留或藥效殘留，并使受試者處于基本類似的基線條件；
? 事先排除掉依從性較差的受試者；
? 處理受試者在進入試驗后停止使用過去的治療藥物與尚未被給予試驗藥物之間的治療“空窗”等。
總體上，run in的使用有“以相對小的樣本量獲得統(tǒng)計學顯著性意義的結論”之潛在目的，所以run in期的設計本身也有外部效應不太好缺陷，在解釋試驗結論時也要注意。
比較抗炎藥（AI）與支氣管擴張劑（BR）有效性的隨機對照試驗，試驗藥物治療之前受試者先進入為其4周的導入期
樣本量
臨床試驗必須為科學地檢測不同治療間的差異提供足夠的依據(jù)。樣本量應當足夠大，才能夠對所提出的問題作出可靠的回答。一個臨床試驗的樣本量大小是由研究目的、反映研究目的的研究假設和由此導出的統(tǒng)計檢驗所確定的。臨床試驗樣本量必須能夠滿足藥品監(jiān)督管理部門的法規(guī)要求，更要能夠滿足統(tǒng)計學要求。
在2020年以前，我國《藥品注冊管理辦法》[3]規(guī)定：
確切地講，臨床試驗的樣本量應當指完成試驗后的樣本數(shù)目，而不是進入試驗的病例數(shù)。在制定研究計劃時必須考慮到入選和完成的病例數(shù)之間可能存在較大差異及試驗過程中病例可能脫落的情況。
特別提示
2020年版的GCP法規(guī)中已經(jīng)弱化了上述明確的樣本量規(guī)定，這提示上述的最低樣本量還可以作為試驗設計樣本量的參考，更重要的是在試驗設計過程中需要根據(jù)試驗目的，統(tǒng)計假設以及設計類型等對試驗所需的樣本量進行科學測算，并合理決策。
另外，樣本量的大小也受到藥物上市前是否累計了足夠的安全性數(shù)據(jù)作為本藥品安全性的背書，例如最近FDA公布的糖尿病治療藥物臨床試驗的安全性相關指導原則就要求此類藥物上市前需要達到上千例的安全性觀察樣本量方能證明其安全性，有興趣的同道可以學習一下。
受試者的選擇[4]
藥物臨床試驗作為一種人體試驗，必須有受試者的參與。科學性和倫理性是選擇受試者時必須遵守的兩個原則。
在臨床試驗方案開始階段納入受試者時，應當同時考慮入選標準（inclusive criteria ）和排除標準（exclusive criteria）, 在試驗結束進行統(tǒng)計分析時需要用到剔除標準（eliminate criteria)。對這些標準，在試驗方案中應當預先做出明確的規(guī)定。
入選標準
入選標準是指進入臨床試驗的受試者必須完全滿足的條件。包括年齡范圍、性別、特別檢查或實驗室結果、診斷、允許的前期治療以及對器官功能的要求等。此外，受試者自愿參與并簽署知情同意書也是入選標準中的必要內(nèi)容。
入選標準必須預先在試驗方案中作出規(guī)定并在納入受試者時嚴格遵循，因為研究結果與研究人群密切相關，如果研究無法在其他人群中重現(xiàn)，將限制研究結果的推廣。漠視或偏離入選標準就意味著違背試驗方案。
制定入選標準是應考慮到研究階段、研究適應癥以及對已有非臨床和臨床研究情況的了解。在早期試驗中受試者的族群變異可以用嚴格的篩選標準限制在狹小范圍內(nèi)，但當藥物研究向前推進時，受試者的人群應適當擴大，以能反映出目標人群的特性。
排除標準
排除標準是指候選人不應被納入臨床試驗的判斷條件。候選人即使已完全滿足了入選標準，只要符合排除標準中的任何一條就不能進入試驗。制定排除標準一般考慮以下因素：
? 同時患有其他病癥或并發(fā)癥者需要同時服用治療其他疾病的藥物，如參加既增加了患者的風險，又因存在混雜因素，影響試驗結果的判斷，因此應予以排除；
? 已接受有關治療，可能影響效應指標觀察者應當排除；
? 伴有影響效應指標觀察、判斷的其他生理或病理狀況，例如月經(jīng)周期，心、肝、腎損傷而影響藥物的體內(nèi)代謝者。除非特別需要，一般有心、肝、腎等器質性病變者應排除；
? 某些特殊人群，如入選則可能有悖倫理，并增加其風險者，例如孕婦、嬰幼兒、兒童、老人、危重或晚期受試者等應排除；
? 不愿簽訂知情同意書、依從性差或可能退出者（例如經(jīng)常出差、臨近出國、行動不便等）也應排除。
作為一個基本原則，受試者不應同時參加兩個或兩個以上的臨床試驗。育齡期婦女在參加臨床試驗時通常應采取高度有效的避孕措施。對男性受試者也應考慮試驗用藥物對其后代的潛在危害。如存在涉及致突變或生殖毒性的藥物，在試驗中也應提供適當?shù)谋茉写胧?br />
剔除標準
在做統(tǒng)計分析時，有些病例不應列入，例如試驗中納入了不符合入選標準的受試者；未用藥或用藥極少（<10%）即退出了試驗的受試者不列入療效分析中，但后者因藥品不良反應而退出者應納入安全性評價的分析中。
總結
臨床試驗設計過程中需要考慮多種因素，一個周密、完善的臨床試驗應當能夠很好地實現(xiàn)研究目的，客觀、準確地量度重要的臨床指標，避免或最低程度地降低各種偏倚和誤差、機遇因素，從而最大程度降低受試者所面臨的風險，同時也能夠保證研究數(shù)據(jù)的科學性。
參考文獻：
[1] 田少雷編著. 藥物臨床試驗與GCP. 北京：北京大學醫(yī)學出版社 2003.
[2] 田少雷. 談藥物臨床試驗的意義及必須遵循的基本原則. 華夏醫(yī)藥, 2003, 7(5) 11-14.
[3] 國家藥品監(jiān)督管理局. 藥品注冊管理辦法. 2007. 10.
[4] 黨誠學,田剛. 臨床試驗與設計. 西安:西安交通大學出版社, 2005.
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