來源：醫(yī)藥魔方Pro

像諾華的Kymriah和吉利德的Yescarta這樣的CAR-T療法已經(jīng)改變了一些白血病和淋巴瘤患者的命運(yùn)，然而如何將這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于實(shí)體腫瘤是個(gè)挑戰(zhàn)。

長(zhǎng)期以來，被稱為干擾素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）的免疫通路一直受到腫瘤界的關(guān)注，也引起了大型制藥公司的興趣，因?yàn)榧せ钏鼤?huì)產(chǎn)生一種炎癥環(huán)境，從而提高免疫細(xì)胞攻擊癌癥的能力。但在臨床試驗(yàn)中，激活STING的實(shí)驗(yàn)性療法結(jié)果好壞參半。

默沙東正在調(diào)查PD-1抑制劑Keytruda與STING激動(dòng)劑MK-1454的組合療法，該制藥巨頭最初嘗試將MK-1454作為實(shí)體瘤的單一療法，但療效甚微。諾華曾與Aduro Biotech合作開發(fā)了一款STING激動(dòng)劑（ADU-S100），但由于臨床結(jié)果令人失望，于2019年從其產(chǎn)品組合中移除了ADU-S100。然而，這樣的失望并沒有削弱業(yè)界對(duì)STING的興趣，仍有大量公司和機(jī)構(gòu)在開發(fā)STING靶向療法。

近期，北卡羅來納大學(xué)Lineberger 綜合癌癥中心的一項(xiàng)最新研究表明，通過在CAR-T細(xì)胞療法的治療程序中加入STING激動(dòng)劑，可以有效增強(qiáng)T細(xì)胞攻擊實(shí)體腫瘤（如乳腺癌）的能力，且有助于招募更多的免疫細(xì)胞參與腫瘤部位的戰(zhàn)斗。相關(guān)研究成果于12月31日發(fā)表在 Journal of Experimental Medicine 雜志上。

來源：Journal of Experimental Medicine

領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的微生物學(xué)和免疫學(xué)教授Jonathan S. Serody說：“我們知道CAR-T細(xì)胞對(duì)實(shí)體瘤患者是安全的，但到目前為止，它們還不能在絕大多數(shù)接受治療的患者中引起顯著的腫瘤消退?，F(xiàn)在我們可能有了一種新的能使CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中發(fā)揮作用的方法。”

為了使CAR-T細(xì)胞治療有效，輸回患者體內(nèi)的T細(xì)胞必須能夠遷移到腫瘤部位。在治療非實(shí)體腫瘤（如淋巴瘤）時(shí)，CAR-T細(xì)胞歸巢至組成淋巴系統(tǒng)的骨髓和其他器官。但對(duì)于實(shí)體腫瘤，如乳腺癌，通常情況并非如此。Serody博士指出，即使它們確實(shí)遷移到腫瘤中，但由于腫瘤周圍微環(huán)境的性質(zhì)，它們也不能在那里很好地存活和增殖。

在尋找將CAR-T導(dǎo)向?qū)嶓w瘤的方法時(shí)，Serody和他的同事們將注意力集中在兩種細(xì)胞上——Th17和Tc17，這兩種細(xì)胞已知存在于腫瘤周圍微環(huán)境中。為了促進(jìn)實(shí)體瘤附近Th17和Tc17細(xì)胞的積聚，他們嘗試了兩種能夠激活免疫應(yīng)答的小分子：STING激動(dòng)劑DMXAA和cGAMP。

當(dāng)將產(chǎn)生自Th/Tc17細(xì)胞的CAR-T與小分子STING激動(dòng)劑相結(jié)合時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)這些工程細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中能長(zhǎng)期存活。使用單細(xì)胞RNA測(cè)序，他們證明DMXAA促進(jìn)了CAR-T細(xì)胞的運(yùn)輸和持久性，這是由于趨化因子環(huán)境的產(chǎn)生。該環(huán)境通過改變免疫刺激性和抑制性髓樣細(xì)胞的平衡促進(jìn)了CAR-T細(xì)胞的招募和免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的調(diào)節(jié)。

值得關(guān)注的是，DMXAA在小鼠研究中發(fā)揮了很好的作用，但它不會(huì)激活人體STING通路。而另一種STING激動(dòng)劑cGAMP確實(shí)能激活人體STING通路，并能增強(qiáng)人體免疫系統(tǒng)，且在小鼠身上也很有效。

在Serody的實(shí)驗(yàn)中，注射cGAMP的乳腺癌模型小鼠表現(xiàn)出了增強(qiáng)的T細(xì)胞增殖，這些細(xì)胞遷移到腫瘤部位。最終結(jié)果是腫瘤生長(zhǎng)顯著減少，生存率提高。

不過，研究小組報(bào)道，只有在與STING激動(dòng)劑結(jié)合的Th/Tc17 CAR-T細(xì)胞療法中加入PD-1和GR-1單抗，才能實(shí)現(xiàn)腫瘤的持續(xù)消退。

“這些數(shù)據(jù)表明了一種提高實(shí)體瘤中CAR-T活性的可行策略，我們希望能夠盡快在人類身上研究cGAMP的效果。我們將首先看看能否在頭頸部癌癥的治療方面取得進(jìn)展，如果這被證明是有希望的話，便將進(jìn)一步研究其他形式癌癥的治療。” Serody博士總結(jié)道。

參考資料：

1# Combined approach could boost breastcancer immunotherapy, study suggests（來源：Medical Press）

2# NuoXu et al, STING agonist promotes CAR T cell trafficking and persistence inbreast cancer, Journal of Experimental Medicine (2020). DOI:10.1084/jem.20200844

3# Puttingthe 'STING' on CAR-T cells to turn them against breast cancer and other solidtumors（來源：FIERCE Biotech）

4# Study points the way to boostimmunotherapy against breast cancer, other solid tumors（來源：Eurekalert）