圣諾制藥創(chuàng)始人 陸陽博士

2018年8月，F(xiàn)DA批準了首個RNAi（RNA干擾）藥物Patisiran，用于治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性引起的周圍神經(jīng)疾病。也正是在那一年，圣諾制藥抗腫瘤RNAi候選新藥STP705的數(shù)個IND在美獲通過，適應(yīng)癥覆蓋晚期肝膽管細胞癌（CCA）、原位皮膚鱗狀細胞癌（isSCC）、非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）。

業(yè)界通常把Patisiran的上市，看作是RNAi這一諾貝爾獎成果從概念走向商業(yè)應(yīng)用的里程碑。的確，隨后的2019年，Alnylam另一款新藥Givosiran也拿到NDA。而諾華借由97億美元收購案獲得的Inclisiran，更是將對RNAi療法的期待從罕見病拓展到心血管這一巨大需求市場。

但如果從更長的發(fā)展周期來看，尚在臨床階段的STP705，其價值似乎仍有待公眾重新認識。

2020年12月，圣諾制藥公布了一項STP705治療皮膚鱗狀細胞癌（SCC，其最早期的形式是isSCC）的2a期臨床試驗結(jié)果。

整個試驗共入組25名患者，每5名分為一組。這五組分別給予從10微克到120微克不同的劑量。受試者每周接受一次STP705注射，重復(fù)注射六周。

五組試驗結(jié)果分析觀察到了一個明確的劑量依賴療效曲線。76%的患者（19/25）實現(xiàn)組織學觀察腫瘤細胞完全清除；兩個最優(yōu)劑量組的療效，達到90%的患者（9/10）實現(xiàn)組織學觀察腫瘤細胞的完全清除。

“2019年3月份正式開始試驗，中間雖然受到COVID-19的一些影響，最終還是順利完成了，現(xiàn)在主要是做一些收集結(jié)果和總結(jié)的工作。

”圣諾制藥創(chuàng)始人、總裁兼首席執(zhí)行官陸陽回應(yīng)道，“我們是全世界唯一一家在二期臨床抗腫瘤試驗上，用核酸藥物來做成功的，而且成功率還這么高——90%的治愈率已經(jīng)優(yōu)于手術(shù)方案，這是非常好的臨床應(yīng)用。臨床醫(yī)生跟我說，STP705獲批上市，就將是‘Game Change’（改變游戲規(guī)則）的存在。”

此前，Arrowhead、Dicerna、Silence等幾家RNAi龍頭，未嘗沒有在抗腫瘤領(lǐng)域嘗試過?？烧珀戧査f，到了二期臨床，沒有一家能夠跑出來。陸陽分析，failed的原因一方面在于靶點沒有選對，其次導(dǎo)入系統(tǒng)有效性仍不夠，臨床試驗設(shè)計也有待改進。

與之相對，STP705的2a期臨床試驗結(jié)果，因為實現(xiàn)了高比例的組織學腫瘤細胞完全清除這個皮膚癌治療黃金標準而具有標桿意義。

圣諾制藥首席醫(yī)療官Michael Molyneaux認為，除了安全指標，更重要的是試驗中沒有出現(xiàn)用藥后的皮膚局部反應(yīng)，這對謀求手術(shù)切除病灶的替代方法的患者和臨床醫(yī)生來說，其價值不言而喻。

圣諾制藥通過探索性免疫組織化學（IHC），分析一部分來自臨床試驗中治療前和治療后的組織學樣本，針對STP705的作用機制展開進一步研究。

結(jié)果表明，治療后病灶中靶標基因TGF-β1和COX-2的表達受到顯著抑制；幾個關(guān)鍵腫瘤相關(guān)生物標志物（包括Ki67、NF-kB、B-Catenin）的表達顯著下調(diào)。與此同時，在治療后的腫瘤病灶中可觀察到CD8+和CD4+T細胞浸潤增加現(xiàn)象，由此支持TGF-β1靶標敲低后的抗腫瘤作用。

基于此次結(jié)果，圣諾制藥計劃專門開展關(guān)于isSCC的2b期臨床試驗，并將擴大其臨床適應(yīng)癥，如皮膚表層基底細胞癌、肝細胞癌（HCC）和肝膽管癌、增生性瘢痕和瘢痕疙瘩無瘢痕愈合等治療應(yīng)用。

如何理解圣諾制藥的這一突破？STP705成功背后的開發(fā)策略是什么？針對這些焦點問題，寫意君對陸陽進行了專訪。

雙靶點，多平臺：打造業(yè)界新“標桿”

RNAi的出現(xiàn)被行業(yè)寄予厚望，各種基于這一技術(shù)開發(fā)的小核酸藥物，正在掀起現(xiàn)代制藥的“第三次浪潮”。援引廣證恒生的預(yù)測，小核酸藥物2025年全球的市場空間將遠超100億美元。

當前已知的靶基因有2000多個，但小分子和大分子方面真正能成藥的靶點只有400-500個。小核酸藥物能夠攻擊mRNA（信使RNA）層面，而不同靶基因的mRNA除序列不同外，在可攻擊性質(zhì)上非常相似。

因此，小核酸藥物的靶點非常豐富，可治療的疾病譜范圍很廣。加之小核酸藥物的長效機制，例如Inclisiran，只需每半年給藥一次即可降低膽固醇水平，這也會很大程度上改變疾病的治療方式。

RNAi技術(shù)原理

“相當于說，核酸干擾藥物不僅是可以進入靶向治療的主流，而且很有可能會把一些原有的抗體藥物市場replace，甚至是擠出去。”陸陽一方面指出小核酸的想象空間，另一方面也提醒說，受Alnylam推出GalNac共軛連接技術(shù)在RNAi領(lǐng)域取得成功的影響，行業(yè)出現(xiàn)一種“將RNAi與GalNac劃等號”的誤解。

RNAi藥物易降解，難以被靶細胞內(nèi)吞，故而遞送技術(shù)成為產(chǎn)業(yè)發(fā)展的一大瓶頸。大多數(shù)RNAi藥物憑借GalNac技術(shù)，從肝實質(zhì)細胞表面進入胞內(nèi)，抑制相應(yīng)靶點基因的表達，但反過來看，它也限制了RNAi藥物的應(yīng)用——只解決和肝實質(zhì)細胞相關(guān)的疾病。

除了GalNac，Alnylam還開發(fā)出脂質(zhì)納米粒（LNP）導(dǎo)入技術(shù)。它將RNAi藥物閉合包裹在脂質(zhì)體內(nèi)，確保在血液循環(huán)中不被腎臟過濾清除，從而成功被靶細胞所攝取。然而，由于規(guī)?；a(chǎn)工藝復(fù)雜，其快速應(yīng)用也受到限制。

在此基礎(chǔ)上，圣諾制藥先后打造了多肽納米（PNP）技術(shù)、小肽半乳糖胺偶聯(lián)（PDoV-GalNAc）技術(shù)、小核酸化藥偶聯(lián)（siRNA-chemo-conjugate）技術(shù)等平臺。尤其是PNP導(dǎo)入技術(shù)，在進入細胞的靶向性和效率上較之LNP、GalNac更勝一籌，有望將RNAi藥物推向腫瘤治療、纖維化治療和抗病毒治療等領(lǐng)域。

自90年代開始在諾華履職7年的陸陽，一直從事基因治療，對各類導(dǎo)入系統(tǒng)的優(yōu)劣諳熟于心。2000年，陸陽創(chuàng)辦了第一家公司Intradigm時，選中的就是PNP導(dǎo)入技術(shù)。Intradigm雖于2006年被基因泰克等巨頭收購，關(guān)于這套技術(shù)的專利卻被陸陽握在手里，這也成為其創(chuàng)立圣諾制藥的核心資產(chǎn)之一。

PNP導(dǎo)入技術(shù)

“PNP導(dǎo)入siRNA作為抑制劑，首先得想到選擇什么靶點。”陸陽表示，“不同于阻礙腫瘤信號通道的傳統(tǒng)靶向方式，或者細胞毒類抗腫瘤藥物，我們知道納米顆?？梢赃M入到腫瘤微環(huán)境中的不同細胞類型里，如果能夠找出其中的一兩個影響因子，那么抗腫瘤的效果將會更好。”

STP705選擇的TGF-β1、COX-2兩個靶點，恰好滿足了陸陽的設(shè)想。

長期以來，TGF-β1都被認為具有多種抗腫瘤作用，但包括輝瑞、默沙東在內(nèi)推進相關(guān)藥物開發(fā)時，都遇到了三期臨床的心血管毒性。COX-2也存在類似問題，高劑量時容易產(chǎn)生負面的抑制作用。

那么，圣諾制藥為什么選擇這兩個靶點？陸陽說，正因為PNP技術(shù)可以將藥物限定在某一組織中，而不會在全身暴露，引起整體的毒性反應(yīng)。“比如說，我們讓它去到肝臟腫瘤，靜脈給藥后，它就不會跑到心臟、腦組織等其他地方。這是我們PNP技術(shù)的優(yōu)勢。”

陸陽認為，此次STP705的TGF-β1、COX-2雙靶點基因沉默數(shù)據(jù)，驗證了其在腫瘤治療中的關(guān)鍵作用，以及這一新穎的雙靶點抑制策略優(yōu)勢。

中美兩地協(xié)同布局，循序推進產(chǎn)品落地

一個值得注意的差異在于，盡管不少RNAi候選藥物都以肝臟為目標，并有向其他組織擴容的趨勢，但應(yīng)用到皮膚疾病上的案例尚不多見。

2010年，圣諾制藥與香雪制藥達成合作，共同研制用于無疤痕皮膚傷口愈合的小核酸新藥STP705。而2018年正式獲批進入抗晚期CCA領(lǐng)域前，STP705已分別在美中兩地開展減少增生性瘢痕適應(yīng)癥的臨床。

“不要小看皮膚疾病，”陸陽以STP705以治療SCC的2a期試驗為例，解釋圣諾制藥的切入思路，“尤其是皮膚鱗狀細胞癌，它的轉(zhuǎn)移會引起其他組織的嚴重性反應(yīng)。另外從效率看，皮膚癌癥屬于表面局部用藥，反饋比其他腫瘤所需要觀察的兩年時間更快，實際上只需兩個半月就能看到結(jié)果，所以我們25個病人能夠很快完成。”

12月初，圣諾制藥宣布收到FDA通知，針對STP705進入多種類型肝癌的一期臨床的計劃開放綠燈。某種程度上，這便是“循序漸進”策略的一個階段性成果。

具體而言，STP705治療肝癌的工作將在2021年1月啟動。第一步是以CT介導(dǎo)的顯微手術(shù)進行局部用藥治療；到第二季度，研究重點為全身靜脈給藥，雖然靶點不變，但制劑上稍有不同，確保藥物進入到肝組織的腫瘤里；由于圣諾制藥的納米顆粒對腫瘤血管內(nèi)皮細胞，包括肺泡的內(nèi)皮細胞具備一定靶向性，第三季度STP705預(yù)計啟動關(guān)于肺癌的臨床。

“這是縱向來看，我們還有橫向的計劃，比如說，推進到靜脈給藥的肝癌臨床時，可以開展‘basket study（籃子研究）’，將膽管癌、HCC、胰腺癌、直腸癌肝轉(zhuǎn)移等不同適應(yīng)癥的病人納入到這個研究里，觀察STP705對哪部分患者的治療效果更好，在關(guān)鍵性注冊臨床時針對性找出主病來做三期。”陸陽進一步補充說。

陸陽將圣諾制藥定位成一個Global Player，這不僅因為自己是RNAi領(lǐng)域的pioneer，還包括整個團隊的綜合屬性。陸陽表示，世界范圍內(nèi)，圣諾制藥是專門從事RNAi藥物開發(fā)的公司中，唯一一家實現(xiàn)中美兩地設(shè)立規(guī)模化的operation（中國約有60人，美國約有40人），并且無論是在技術(shù)、資金還是人才方面，都充分利用兩地的優(yōu)勢。

目前，圣諾制藥主要“以美國為出發(fā)點，然后向中國發(fā)展”，因為“美國臨床上臨床更快”，“而中國的二三期病人多”。這種影響也體現(xiàn)在圣諾制藥的產(chǎn)品鏈。

STP705已有三個適應(yīng)癥在美拿到FDA的孤兒藥認證，包括原發(fā)硬化性膽管炎、膽管癌和HCC（最常見的原發(fā)性肝癌類型）。但在全球水平上，每年約有84萬人被診斷出原發(fā)性肝癌，中國占了近50萬。也就是說，圣諾制藥借助孤兒藥制度的便利性，在美國推進前期臨床，當接近NDA時，再將中國納入到全球多中心的試驗方案，以實現(xiàn)美國NDA后藥物快速在中國獲批，而幾乎不用再做新的臨床。

陸陽提醒說，鼻咽癌、食道癌、胃癌等其他在美國都是孤兒藥的癌種，卻都是國內(nèi)特有的常見病。一旦利用好兩地的優(yōu)勢，將很大程度推動管線的研發(fā)進展。

圣諾制藥研發(fā)管線

在STP705之外，圣諾制藥還儲備了十幾個從靶點選擇到給藥途徑各異的品種，例如從PD-L1/VEGFR-2抗體聯(lián)用獲得啟發(fā)的STP355，采用的就是VEGFR-2（調(diào)節(jié)新生血管生成）和TGF-β1（調(diào)節(jié)腫瘤免疫）的靶點結(jié)合設(shè)計。

“沿著這個方向，過去的十幾年，我們積累了很多對相應(yīng)的靶點都具備良好抑制作用的小核酸藥物，一旦看到某個雙抗在二期臨床表現(xiàn)不錯，我們就可以從庫里迅速篩選是否有相應(yīng)的siRNA來做成抑制劑。”陸陽解釋道，“siRNA抑制劑和抗體抑制劑機制不同，前者能夠直接blocked造成這些疾病蛋白的生成過程，效率更高。”

此次STP705的試驗結(jié)果，進一步確證了上述思路的可行性。未來，通過RNAi與抗體、小分子藥物的聯(lián)用，圣諾制藥有望從另一個角度把冷腫瘤變成熱腫瘤，達到更好的治療效果。陸陽透露，在早前做的肝癌小鼠模型中，STP705與PD-L1協(xié)同已獲得很好的反饋。

耕耘RNAi領(lǐng)域20余年后，陸陽正迎來成果收獲期。今年10月，圣諾制藥拿到了1.05億美元的D輪融資，目前正在準備Pre-IPO輪。陸陽希望，圣諾制藥能夠盡早進入公共資本市場，并有更多成功的臨床試驗為病患提供更多更好的治療手段。