洛哌丁胺（loperamide）為長效抗腹瀉藥，臨床上主要治療各種病因引起的急慢性腹瀉，特別適于慢性腹瀉的長期治療。

現(xiàn)在，van Wijk的研究小組已經(jīng)破解了它的作用機制，并為開發(fā)新的癌癥治療策略開辟了新途徑。這項工作發(fā)表在生物自噬領域權(quán)威期刊Autophagy，題為“ATF4 links ER stress with reticulophagy in glioblastoma cells”。

  當細胞自我消化  

通常，生物體通過自噬調(diào)節(jié)正常的細胞代謝過程，分解并回收受損或多余的細胞成分，從而確保細胞的存活，例如在營養(yǎng)缺乏的情況下。然而，在某些腫瘤細胞中，自噬的過度激活會破壞過多的細胞物質(zhì)，以至于它們不再能夠存活。

在某些類型的腫瘤細胞中，使用洛哌丁胺會導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）產(chǎn)生應激反應，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是體內(nèi)蛋白質(zhì)合成的關鍵細胞器。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的壓力就會觸發(fā)其降解，并伴隨著細胞自噬，開啟自噬依賴性細胞死亡機制。

van Wijk說：“我們的細胞實驗表明，自噬可有助于膠質(zhì)母細胞瘤的治療。” 膠質(zhì)母細胞瘤是兒童和成人中一種非常具有侵略性和致死性的癌癥，其對化療的敏感性較差。因此，迫切需要開發(fā)新的治療方法。

van Wijk的研究小組現(xiàn)已確定了一個重要的因素，他們將內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬（reticulophagy）聯(lián)系起來，他們發(fā)現(xiàn)：“在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激和洛哌丁胺的存在下，激活轉(zhuǎn)錄因子”ATF4會大量產(chǎn)生。它會觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜的破壞，從而破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

抗腹瀉藥觸發(fā)膠質(zhì)母細胞瘤細胞死亡

van Wijk說：“相反，如果我們阻斷ATF4，即使加入洛哌丁胺，也減少了腫瘤細胞培養(yǎng)物中細胞的死亡。” 

此外，該研究小組還在電子顯微鏡下觀察了經(jīng)洛哌丁胺處理后，細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)碎片。他們發(fā)現(xiàn)“內(nèi)質(zhì)網(wǎng)自噬明顯促進了膠質(zhì)母細胞瘤細胞的死亡。” 

在膠質(zhì)母細胞瘤細胞中，洛哌丁胺觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)降解。在正常狀態(tài)下，這些顯微圖像中的顏色為黃色。在降解狀態(tài)下，它發(fā)出紅色信號（帶有箭頭標記）。左比例尺：20 µm，右比例尺：5 µm  圖源：Svenja Zielke等

研究小組還表明，洛哌丁胺僅觸發(fā)自噬，而不觸發(fā)其他細胞（如胚胎小鼠成纖維細胞）的細胞死亡。這是由于“通常，當洛哌丁胺治療腹瀉時，會與腸道中的特定位點結(jié)合，而不會被腸吸收，因此是無害的”。

該作用機理也適用于其他疾病

洛哌丁胺誘導膠質(zhì)母細胞瘤細胞死亡的機制可能有助于開發(fā)治療這種癌癥的新治療方法。van Wijk說：“但是，我們的發(fā)現(xiàn)也為治療ER降解受阻的其他疾?。ㄈ缟窠?jīng)系統(tǒng)疾病或癡呆癥以及其他類型的腫瘤）開辟了新的可能性。”

然而，在洛哌丁胺可實際用于治療膠質(zhì)母細胞瘤或其他疾病之前，有必要進行進一步的研究。例如，在未來，必須探索洛哌丁胺如何轉(zhuǎn)運到大腦中并穿過血腦屏障。例如，納米顆?；蛟S是可行的選擇。該研究小組現(xiàn)在希望發(fā)現(xiàn)能引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)吞噬的其他物質(zhì)，并研究如何增強洛哌丁胺的作用并更好地加以運用。

參考資料：

【1】https://medicalxpress.com/news/2020-12-anti-diarrhea-drug-cancer-cells-cell.html

【2】https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2020.1827780

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