認(rèn)知障礙也是阿爾茲海默病（AD）的表現(xiàn)，大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）聚集是這種起病隱匿的神經(jīng)退行性疾病的病理特征。AD大多發(fā)生在70歲以上老人，且女性患者多于男性患者，比例大約為3:1。先前有研究提出，女性發(fā)病率高是因?yàn)槠涓昶诤蟠菩约に胤置跍p少，但后續(xù)臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)以激素治療逆轉(zhuǎn)病情的效果較差，因此該項(xiàng)假設(shè)受到質(zhì)疑。

2020年12月15日，加拿大渥太華大學(xué)、埃及亞歷山大大學(xué)的研究人員在《Science Signaling》刊登了題為“Aβ oligomers induce pathophysiological mGluR5 signaling in Alzheimer’s disease model mice in a sex-selective manner”的報(bào)告，從分子角度分析了女性在AD發(fā)病率方面高于男性的潛在原因：代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）與雄性小鼠Aβ具有高度親和力，與雌性則沒有這種聯(lián)系。

DOI: 10.1126/scisignal.abd2494

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性腦神經(jīng)遞質(zhì)，在學(xué)習(xí)和記憶中起著關(guān)鍵作用。代謝型谷氨酸受體5（mGluR5）可與谷氨酸結(jié)合，是一種具有興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的氨基酸，其擁有的記憶功能成為AD研究中的熱點(diǎn)。mGluR5充當(dāng)Aβ和細(xì)胞病毒蛋白（PrPc）的細(xì)胞外支架，能夠與PrPc和Aβ形成三聚體，降低大腦內(nèi)β-淀粉樣蛋白（Aβ）的聚集。

為探究mGluR5在不同性別AD患者中的差異表現(xiàn)，研究人員分離出雄性和雌性小鼠皮質(zhì)和海馬組織中的mGluR5，發(fā)現(xiàn)在雄性小鼠中mGluR5表現(xiàn)出與Aβ的高親和力，而在雌性小鼠中則沒有觀察到這種親和力。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，mGluR5、Aβ和PrPc三元復(fù)合物只在雄性小鼠腦中形成，未在雌性腦中形成，也就是說僅雄性小鼠腦內(nèi)Aβ積累下降。

人腦中Aβ寡聚體與mGluR5的性別特異性結(jié)合

GSK3β-ZBTB16途徑是mGluR5自噬信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制之一，前期在雄性AD小鼠模型中被觀察到失調(diào)，并且與Aβ清除率降低相關(guān)。進(jìn)一步分析中，研究人員從15天大的野生型小鼠分離的初級(jí)皮質(zhì)神經(jīng)元中檢查了Aβ誘發(fā)的信號(hào)傳導(dǎo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Aβ與mGluR5的結(jié)合滅活了雄性神經(jīng)元中的ZBTB16自噬信號(hào)，但未使雌性神經(jīng)元中的ZBTB16自噬信號(hào)失活。

不同性別小鼠神經(jīng)元Aβ有發(fā)的信號(hào)傳導(dǎo)

隨后，研究人員對(duì)六個(gè)月大的野生型和APP（APPswe /PS1ΔE9表達(dá)早衰和淀粉樣蛋白）小鼠進(jìn)行媒介物和CTEP（mGluR5抑制劑）治療12周，發(fā)現(xiàn)CTEP重新激活了雄性APP小鼠的自噬、逆轉(zhuǎn)認(rèn)知能力下降，但雌性APP小鼠卻沒有。另外，CTEP治療可改善雄性APP小鼠的識(shí)別評(píng)分，但不能改善雌性APP小鼠的識(shí)別評(píng)分。

CTEP治療對(duì)不同性別野生型和APP小鼠的影響

總的來說，mGluR5的信號(hào)傳導(dǎo)在雄性AD小鼠中發(fā)揮積極作用，該機(jī)制的發(fā)現(xiàn)對(duì)AD特異性治療提供了新方向，或?qū)㈤_啟治療阿爾茲海默癥的新篇章。

參考資料：

[1] Aβ oligomers induce pathophysiological mGluR5 signaling in Alzheimer’s disease model mice in a sex-selective manner.