梁子才教授在現(xiàn)場作報告

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小核酸藥物面臨重大戰(zhàn)略機遇期

近來有兩則新聞可謂石破天驚，引發(fā)業(yè)內對小核酸藥物的關注。

新聞一是諾華注資近一百億美元，把一個小公司（The Medicines Company）收入囊中；新聞二是黑石集團20億美元重倉進入Alnylam。

這兩則新聞都和Inclisiran這個藥有關，它是一個小核酸藥物，用于降血脂。該藥第一針和第二針的給藥間隔為三個月，隨后每一針的給藥間隔長達六個月。這一超長效藥物在降血脂領域乃至慢病治療領域均可能具有顛覆性的意義。

小核酸藥物主要有兩類：siRNA和反義核酸。小分子和抗體都是作用于蛋白質層面。而這兩類小核酸藥物的作用機制跟小分子和抗體都不相同，它不靶向蛋白質，而是作用于蛋白質的裝配線mRNA層面。

從1987年反義寡核苷酸研發(fā)公司Ionis創(chuàng)立至今，小核酸藥物已走過30年的長征。30年里，小核酸藥物幾經生生死死，浴火重生直到今天柳暗花明。小核酸藥物目前已有7個反義核酸藥物獲批，3個siRNA獲批。

小核酸作為一個制藥平臺技術的發(fā)展，與抗體產業(yè)的發(fā)展有很多相似之處。很多人圍觀了抗體藥物從2001年起步到現(xiàn)在如日中天，這幾年也有很多人投身其中。

如果把小核酸藥物對標到抗體藥物發(fā)展進程中，目前的判斷是正處于抗體藥物2001年的產業(yè)發(fā)展水平（紅圈位置）：關鍵技術已經突破和重磅品種開始出現(xiàn)，產業(yè)上即將進入爆發(fā)性發(fā)展時期。

鑒于小核酸藥物的諸多優(yōu)勢，未來十年小核酸藥物很可能后來居上，形成千億美元規(guī)模的市場。這也是為什么小核酸藥物會成為全球制藥產業(yè)的兵家必爭之地。

小核酸藥物是中國在創(chuàng)新藥物方面形成局部優(yōu)勢最可能的一個突破口。能不能實現(xiàn)突破？要靠我們的共同努力。

創(chuàng)新藥的格局從原來只有小分子演變成現(xiàn)在，在最暢銷的十個藥中，小分子與抗體各占半壁江山。預計再經過十幾年的發(fā)展，創(chuàng)新藥的格局可能會呈現(xiàn)小分子、抗體和小核酸三足鼎立的局面。小核酸藥物即將引發(fā)現(xiàn)代制藥的第三次浪潮。

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小核酸藥物—現(xiàn)代制藥的第三次浪潮

為什么小核酸藥物會成為現(xiàn)代制藥的第三次浪潮？因為小核酸藥物具備很多小分子藥物和抗體藥物不具備的優(yōu)勢。首先，小核酸藥物的靶點豐富使之潛力巨大。目前已知的靶基因有2000多個，但真正能成藥的靶點只有400-500個。

而對于小核酸，因為它攻擊在mRNA層面，而不同靶基因的mRNA除序列不同外在可攻擊性質上非常相似，因此小核酸藥物的靶點非常豐富，可治療的疾病譜范圍也非常廣。其次，小核酸藥物的機制具有顛覆性。小核酸藥物將使許多疾病由不可治成為可治，從短效到長效和超長效。

剛才講到inclisiran每半年給一針，這還不是小核酸藥最長的藥效。從技術的角度，一年一針，是很可能實現(xiàn)的。這會帶來一大批慢病治療模式的革命。再次，是小核酸藥物具有數字設計優(yōu)勢。

小核酸藥物的數字化設計是小核酸藥物優(yōu)于以往任何藥物開發(fā)的重要優(yōu)勢。這使小核酸藥物的研發(fā)大大快于其他種類的藥物的研發(fā)。

同時，也是人們常常忽略的，是小核酸藥物研發(fā)的和轉化醫(yī)學基礎雄厚，使其他任何類別的藥物無法比擬的。小核酸干擾技術的應用已經非常普遍，在實驗室的研究方法與臨床上的操作差異不大，遞送實現(xiàn)后，從實驗室到臨床的轉化相對容易。

這將保證小核酸藥物能后來居上。因為這些獨特的優(yōu)勢，小核酸藥物有望成為繼小分子和抗體藥物之后的第三次浪潮。

小核酸藥物領域已經越過爆發(fā)性發(fā)展的起點，正在進入快速發(fā)展期。小核酸藥物進入快速發(fā)展期的四個信號是：

重磅炸彈藥物的出現(xiàn)（Spinraza突破20億美元）；

支撐整個行業(yè)領域發(fā)展的關鍵技術的出現(xiàn)（GalNac遞送技術）；

多個藥物成批地報批；

國際大公司普遍介入（諾華、阿斯利康、強生、羅氏、輝瑞、禮來、拜耳、百健、安進，等）。

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小核酸制藥中國現(xiàn)狀

世界的情況，從1987年Ionis出現(xiàn)到現(xiàn)在正好是33年，現(xiàn)在大概有7個反義核酸，3個siRNA獲批。

中國最初的小核酸制藥產業(yè)起步于1998年，但瑞博是目前仍活躍的最早的小核酸藥物研發(fā)公司之一。2007年瑞博生物成立，然后蘇州圣諾成立，隨后十年中，中美瑞康等一批小核酸公司成立。中國現(xiàn)在有8個小核酸品種正在開展各期臨床試驗。

中國小核酸制藥產業(yè)起步比國外晚，但我們追得快。目前中國小核酸制藥產業(yè)現(xiàn)狀：

領軍企業(yè)開始出現(xiàn)（小核酸制藥-瑞博、圣諾；小核酸原料藥-吉瑪、銳博、合全、凱萊英）；

在若干技術上與世界先進并跑（如瑞博和圣諾的“遞送系統(tǒng)”）；

有一批小核酸藥在各期臨床和臨床前階段中。但到目前，中國大制藥企業(yè)對小核酸領域的參與度近乎為零。

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瑞博生物—中國小核酸產業(yè)領軍企業(yè)

瑞博生物于2007年創(chuàng)立，已建立國際領先的小核酸技術研發(fā)能力、完備的小核酸藥物研發(fā)平臺和亞洲最大的小核酸藥物品種鏈，在亞洲首先實現(xiàn)了GalNac遞送技術突破。

瑞博實現(xiàn)了我國小核酸制藥多個零的突破。目前一個產品已經進入Ⅲ期臨床，兩個產品進入Ⅱ期臨床，多個品種擬在一年到一年半時間內申報臨床。

瑞博的適應證覆蓋范圍很廣，這主要是由小核酸的特點決定的。小核酸作為一個技術平臺，適用于多種適應證，包括眼病、代謝性疾病、腫瘤等。瑞博研發(fā)的三個重點方向包括：病毒病、代謝性疾病和血液病。

簡單介紹瑞博開發(fā)的三個小核酸藥：

第一個是一款治療高脂血癥的小核酸藥物，靶向PCSK9。一次9毫克每公斤體重皮下注射，可以降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c），作用持續(xù)長達100天。這個數據是單次給藥的劑量，如果多次給藥，應可以實現(xiàn)每6個月給一次補充劑量的超長效。

第二個藥，因為中國人群中甘油三酯高脂血癥的患者很多，所以我們開發(fā)了降低甘油三酯的小核酸藥物?？梢钥吹皆?.3毫克每公斤體重的劑量已經能非常好地降低甘油三酯，但作用持續(xù)性不強。劑量為1毫克每公斤體重或3毫克每公斤體重，持續(xù)作用時間可以分別提高至80天和120天。小核酸藥物安全性非常好，毒理試驗已經做到幾百毫克每公斤體重，仍具有非常好的耐受性。可以預期我們可以實現(xiàn)更長的持續(xù)作用時間。

第三個藥是一款抗乙肝病毒的小核酸藥物。瑞博研發(fā)了將近10年，最近達到不錯的效果。第0天、7天、14天分別給藥后不再給藥，能完全抑制HBV表面抗原長達7個月。乙肝治療領域有很多小分子藥，能夠很好的抑制病毒的HBV-DNA，但能抑制乙肝表面抗原的藥物目前還沒有上市的品種，這就是為什們乙肝無法被治愈的原因。

在動物試驗中，我們的小核酸藥不僅能長時間抑制表面抗原，還觀察到60%的動物出現(xiàn)了表面抗原抗體。表面抗體的出現(xiàn)意味著機體對HBV的主動防御，這是實現(xiàn)功能性治愈最重要的標志。中國是乙肝大國，實現(xiàn)乙肝的功能性治愈不僅僅帶來經濟利益，還能實現(xiàn)巨大的社會效益。我們希望能跟HBV專業(yè)的制藥公司進行合作，共同實現(xiàn)這個目標。

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小結

小核酸藥物作為一個新的生物制藥技術平臺，現(xiàn)在已進入成熟階段，即將迎來快速發(fā)展。它已經展示出一些顛覆性技術的特質，尤其是可能會改變慢性病的治療理念和策略。

這一變化會帶來單克隆抗體式的醫(yī)藥產業(yè)格局重構。今后十年、二十年都是核酸制藥產業(yè)發(fā)展的一個重大窗口期，我們希望跟大家合作，共創(chuàng)中國小核酸制藥產業(yè)的輝煌！