美國(guó)生物技術(shù)公司Fate在正在召開(kāi)的ASH2020年會(huì)上公布了其誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞(iPSC)改造NK細(xì)胞療法FT516一個(gè)一期臨床結(jié)果。這個(gè)劑量爬坡試驗(yàn)中有四位患者符合療效評(píng)估條件，結(jié)果 FT516與CD20抗體美羅華聯(lián)用產(chǎn)生兩例CR、一例PR、和一例進(jìn)展。安全性方面沒(méi)有觀測(cè)到三級(jí)以上副作用，包括CAR-T細(xì)胞療法常見(jiàn)的細(xì)胞因子風(fēng)暴和異體細(xì)胞療法常見(jiàn)的GvHD。受此消息影響Fate股票上揚(yáng)40%。

藥源解析

以CAR-T為代表的細(xì)胞療法是現(xiàn)在生物制藥的前沿之一。雖然T細(xì)胞療法令部分晚期腫瘤患者從鬼門(mén)關(guān)被拉回來(lái)，但也都存在一些技術(shù)障礙。CAR-T依賴(lài)腫瘤細(xì)胞表面特異抗原，但這種抗原極其罕見(jiàn)。安全性也是一個(gè)大問(wèn)題，CRS雖然可以在很大程度上控制，但需要很完善的急救設(shè)施、難以普及。有些晚期腫瘤患者無(wú)法等待CAR-T的生產(chǎn)、或者無(wú)法提供可入藥的T細(xì)胞，也影響使用。異體CAR-T是個(gè)解決辦法，但目前進(jìn)展緩慢、毒性如GvHD是障礙之一。TCR可以靶向腫瘤新抗原、包括胞內(nèi)產(chǎn)生的抗原，可能特異性更高、但抗原預(yù)測(cè)技術(shù)還不成熟。這些療法普遍生產(chǎn)復(fù)雜、價(jià)格昂貴，目前對(duì)實(shí)體瘤只有零星成功案例報(bào)道。

Fate的技術(shù)是利用天然免疫系統(tǒng)的NK細(xì)胞，這個(gè)試驗(yàn)中使用了B細(xì)胞表面抗原CD20抗體藥物美羅華強(qiáng)化識(shí)別能力?？贵w殺傷細(xì)胞的主要機(jī)制之一是ADCC效應(yīng)，即抗體Fc片段通過(guò)與NK細(xì)胞CD16a受體結(jié)合、誘導(dǎo)兩種解體細(xì)胞的酶而殺傷細(xì)胞。Fate的NK細(xì)胞不是來(lái)自患者，而是通過(guò)iPSC。日本科學(xué)家山中伸彌因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)體細(xì)胞只需引入四種基因就可以變成多能干細(xì)胞而獲得2012年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，得到消息時(shí)此公正在家里修洗衣機(jī)、一時(shí)傳為佳話(huà)。iPSC可以分化成任何細(xì)胞，F(xiàn)T516則是分化成 NK細(xì)胞。這個(gè)療法的生產(chǎn)與抗體MBC類(lèi)似，成分單一、可以大量重復(fù)生產(chǎn)，成本也更低。因?yàn)槭钱愺w細(xì)胞所以患者使用不會(huì)因?yàn)橹苽溲舆t用藥，這對(duì)晚期患者可能非常重要。NK細(xì)胞復(fù)制效率不佳，這個(gè)技術(shù)可以允許患者多次給藥。另外FT516還改造了CD16a受體，一是不可降解所以令NK變成永久部隊(duì)、隨時(shí)開(kāi)戰(zhàn)。二是增加了與Fc結(jié)合的強(qiáng)度，類(lèi)似HER2抗體margetuximab。

安全性是細(xì)胞療法的一個(gè)限制性技術(shù)問(wèn)題，一是異體免疫細(xì)胞可能把宿主當(dāng)作敵人而攻擊宿主、二是腫瘤殺傷免疫反應(yīng)可能失控出現(xiàn)致命的CRS。利用抗體介導(dǎo)的T細(xì)胞療法早有人在開(kāi)發(fā)、如Unum的ATTCK平臺(tái)，但臨床試驗(yàn)嚴(yán)重安全性事件時(shí)有發(fā)生、而療效卻相對(duì)平庸，現(xiàn)在公司已改名為Cogent。FT516不僅療效相當(dāng)不錯(cuò)、而且沒(méi)有發(fā)生這兩個(gè)已知毒性是個(gè)良好的開(kāi)端，可能NK是比T細(xì)胞更可控的殺傷武器。當(dāng)然這個(gè)試驗(yàn)人數(shù)很少、應(yīng)答持續(xù)時(shí)間也不知道，如果腫瘤細(xì)胞停止表達(dá)CD20這個(gè)療法估計(jì)會(huì)武功喪失大半。這個(gè)試驗(yàn)患者使用了高劑量的化療重塑免疫系統(tǒng)，而且使用了有一定抗腫瘤活性的細(xì)胞因子IL-2強(qiáng)化FT516增殖，所以療效不一定全部來(lái)自這個(gè)療法。另外雖然血液腫瘤也有一定需求，但實(shí)體瘤更需要這些高精尖療法、而這個(gè)應(yīng)用還需要試驗(yàn)去驗(yàn)證。但是作為一個(gè)全新療法登場(chǎng)這個(gè)成績(jī)相當(dāng)不錯(cuò)，是一個(gè)良好的開(kāi)端。