國內(nèi)五大知名藥企先后對恩格列凈的化合物專利發(fā)起無效挑戰(zhàn)，最終實現(xiàn)恩格列凈的化合物專利被全部無效，成功突破恩格列凈核心化合物專利的壁壘，市場獲益未來可期。 

下文通過分析恩格列凈化合物專利布局以及化合物專利無效理由，以期給同行在專利布局和專利分析上一些啟示和借鑒。

原案CN1930141（A）申請，結(jié)構(gòu)通式化合物，被撤回失效

遞交分案1CN103030617 (A)申請，結(jié)構(gòu)通式化合物，被撤回失效

遞交分案2CN103467423 (B)申請，結(jié)構(gòu)通式化合物，授權(quán)后被部分無效

遞交分案3CN103435581 (B)申請，具體的恩格列凈化合物，授權(quán)后被部分無效

遞交分案4CN103450129 (B）申請，具體結(jié)構(gòu)化合物，授權(quán)后被部分無效后又被全部無效

?  分案2：423B，無效請求人為個體，最終結(jié)果為權(quán)1和3無效，權(quán)2維持有效。部分無效后的
分案423B只保護制備方法。

? 權(quán)1被無效理由：與已公開化合物母核結(jié)構(gòu)相同，且無活性實驗數(shù)據(jù)。不符合專利第22條第3款
創(chuàng)造性的規(guī)定。 

分案2（423B）無效基于的主要理由是不符合專利第22條第3款創(chuàng)造性的規(guī)定，采用的證據(jù)為CN1407990A，該專利中公開了一種具有SGLT-2抑制活性的式I結(jié)構(gòu)吡喃葡萄糖取代的苯衍生物，并且具體公開了實施例12的化合物。此外，證據(jù)1還公開了上述化合物為在腸和腎中的鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白SGLT-2的抑制劑。 

? 合議組結(jié)論1：基于證據(jù)990A，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠明確在母核結(jié)構(gòu)不變的情況下，可以對該化合物末端取代基進行多種基團常規(guī)的變換，而且變換后的化合物應(yīng)當(dāng)具有大體相當(dāng)?shù)幕钚运?。在此基礎(chǔ)上，本領(lǐng)域技術(shù)人員在證據(jù)1已經(jīng)公開式I化合物以及實施例12的化合物的基礎(chǔ)上，為了獲得結(jié)構(gòu)類似、活性相當(dāng)?shù)奶娲衔?，有動機根據(jù)證據(jù)1的通式化合物公開的內(nèi)容在R3和R4末端位置使用本領(lǐng)域常見基團四氫呋喃基進行替換，這屬于常規(guī)的結(jié)構(gòu)修飾，是本領(lǐng)域技術(shù)人員解決獲得替代化合物這一技術(shù)問題的常規(guī)技術(shù)手段。 

分案申請423B說明書中并沒有給出相應(yīng)的活性試驗數(shù)據(jù)證明所述化合物具有SGLT2的選擇抑制性，說明書第23-24頁中有關(guān)于SGLT2分析方法，但并沒有給出具體化合物的活性實驗數(shù)據(jù)，也沒有具體化合物對于SGLT1抑制的活性試驗數(shù)據(jù)，僅提到本發(fā)明的通式I化合物，可以例如具有低于1000nM的EC50 一值，特別是低于200nM，最優(yōu)選低于50nM。

主要基于上述兩點，分案423B的權(quán)1被宣告無效。

? 權(quán)3被無效理由：與已公開化合物母核結(jié)構(gòu)相同，取代基不同屬于合理替代。不符合專利第22條第3款創(chuàng)造性的規(guī)定。

權(quán)利要求3中化合物R1、R2、R2a為限定的氫、氯或者甲基，而證據(jù)1的權(quán)利要求1中公開R1、R2、R2a獨立為氫、OH、OR5a、烷基，R3和R4獨立為氫、OH、O芳基、OR5a。 

權(quán)利要求3中的化合物R3或者R4基團為四氫呋喃基而證據(jù)1化合物為多種取代基。

? 合議組結(jié)論：本領(lǐng)域技術(shù)人員在證據(jù)1的基礎(chǔ)上采用其他取代基進行替換獲得本專利權(quán)利要求3的技術(shù)方案是顯而易見的。并且，沒有證據(jù)證明該中間體化合物進一步解決了其他技術(shù)問題。



?  分案3：581B，無效請求人為個體，最終結(jié)果為權(quán)1無效，權(quán)2維持有效。部分無效后的分案581B只保護制備方法，不再保護恩格列凈的化合物。本專利的權(quán)利要求1被無效的理由同分案423B。

?  分案4：129B歷經(jīng)兩次無效訴訟，第一次于2017.8.15國知局作出決定權(quán)1-6無效，權(quán)7-9維持有效；第二次于2020.8.27國知局作出決定，權(quán)7-9無效。目前，分案129B權(quán)利要求均被無效。



? 權(quán)1-6被無效的理由和依據(jù)基本同上述分案申請的423B。 

?權(quán)7-9被無效的理由主要基于本專利說明書中并未公開任何涉及對于該用途的直接效果實驗以及效果實驗數(shù)據(jù)。因而，在先決定中認(rèn)定權(quán)利要求1-2的化合物相對于證據(jù)990A不具備創(chuàng)造性而宣告無效的基礎(chǔ)上，權(quán)利要求7相對于證據(jù)990A也不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。 

? 權(quán)利要求8請求保護權(quán)利要求1-2中任一項的化合物或生理上可接受的鹽在制備用于抑制鈉依賴型葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白SGLT-2的藥物組合物中的用途。證據(jù)990A引用部分同時也公開了式I化合物具有作為發(fā)現(xiàn)于哺乳動物的腸道和腎中鈉依賴性葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（SGLT-2）抑制劑的活性，基于上述相同理由，該權(quán)利要求也不具備專利法第22條第3款規(guī)定的創(chuàng)造性。 

? 權(quán)利要求9請求保護權(quán)利要求1-2中任一項的化合物或生理上可接受的鹽在制備用于抑制胰β細(xì)胞退化與/或改善與/或恢復(fù)胰β細(xì)胞功能性的藥物組合物中的用途。證據(jù)990A除了上述公開內(nèi)容外，證據(jù)990A背景部分還記載“本領(lǐng)域已知SGLT-2抑制劑可通過控制血漿葡糖糖水平，進而改善β細(xì)胞衰退”（證據(jù)1說明書第1頁第2段）?？梢姡绢I(lǐng)域技術(shù)人員能夠預(yù)期類似化合物屬于SGLT-2抑制劑因而具有抑制胰β細(xì)胞退化、調(diào)節(jié)其功能的用途。據(jù)此，該權(quán)利要求保護的技術(shù)方案與證據(jù)990A的區(qū)別在于化合物的結(jié)構(gòu)差異。基于以上權(quán)利要求的評述，在證據(jù)990A已經(jīng)公開了結(jié)構(gòu)類似的結(jié)構(gòu)1化合物（實施例12）屬于SGLT-2抑制劑的情況下，能夠預(yù)期該化合物作為SGLT-2抑制劑從而具有抑制胰β細(xì)胞退化、調(diào)節(jié)其功能的用途。并且，本專利說明書中并未公開任何涉及對于該用途的直接效果實驗以及效果實驗數(shù)據(jù)。因而，在在先決定宣告權(quán)利要求1-2的化合物無效的基礎(chǔ)上，權(quán)利要求9相對于證據(jù)990A也不具備創(chuàng)造性，不符合專利法第22條第3款的規(guī)定。

                                         恩格列凈化合物專利無效案例的啟示

勃林格殷格翰主張恩格列凈的化合物專利達到了申請日前現(xiàn)有技術(shù)無法預(yù)期的顯著技術(shù)效果，但并沒有在說明書中公開化合物的直接效果試驗數(shù)據(jù)，此外，專利權(quán)人提供的實驗記錄中記載的效果差于類似化合物即證據(jù)990A中實施例12中的化合物，導(dǎo)致恩格列凈化合物專利保護的化合物與現(xiàn)有技術(shù)相比，不具備預(yù)料不到的技術(shù)效果，不具備創(chuàng)造性，這也是導(dǎo)致恩格列凈化合物專利被無效的重要因素之一。 
 
由恩格列凈化合物專利無效案例可知，醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠膭?chuàng)造性判斷至關(guān)重要。根據(jù)專利法第22條第3款的規(guī)定，創(chuàng)造性，是指同申請日以前已有的技術(shù)相比，該發(fā)明有突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步。我國《專利審查指南》第二部分第四章規(guī)定，發(fā)明取得了預(yù)料不到的技術(shù)效果，是指發(fā)明同現(xiàn)有技術(shù)相比，其技術(shù)效果產(chǎn)生“質(zhì)” 的變化，具有新的性能；或者產(chǎn)生“量” 的變化， 超出人們預(yù)期的想象。這種“質(zhì)” 的或者“量” 的變化，對所屬技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，事先無法預(yù)測或者推理出來。具有預(yù)料不到的技術(shù)效果，是具備創(chuàng)造性充分但不必要條件。本案例的另一個啟示是預(yù)料不到的技術(shù)效果需要證明，而不是說明。恩格列凈化合物專利說明書中僅“斷言式”描述恩格列凈具有選擇性SGLT2的抑制活性，但沒有記載相關(guān)的試驗數(shù)據(jù)來證明。
                                                                     小結(jié)

恩格列凈降糖療效確切，市場前景巨大，是國內(nèi)企業(yè)爭相仿制的品種。目前，國內(nèi)已有江蘇豪森、四川科倫2家企業(yè)分別于2020.7.29和2020.8.12獲得恩格列凈片的生產(chǎn)批件。此外，江蘇奧賽康、江蘇萬邦生化、正大天晴按新4類申報中，預(yù)測即將獲批上市。恩格列凈化合物專利的成功無效，為國內(nèi)藥企仿制上市本品掃清了專利壁壘，預(yù)測會有更多的企業(yè)進入本品的仿制競爭賽道，也預(yù)示著恩格列凈在中國市場的競爭才剛剛開始。




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