當(dāng)?shù)貢r(shí)間12月1日，加州大學(xué)舊金山分校的一支研究團(tuán)隊(duì)在eLife上發(fā)表了題為“Small molecule cognitive enhancer reverses age-related memory decline in mice”的研究報(bào)告，為逆轉(zhuǎn)由年齡引起的神經(jīng)元、免疫和認(rèn)知功能障礙帶來了新的希望。

報(bào)告的主角是一種名為ISRIB的藥物，老年小鼠在服用了幾劑藥之后，認(rèn)知能力得到快速恢復(fù)，同時(shí)大腦和免疫細(xì)胞恢復(fù)了活力，也就是說大腦功能得到了改善。

DOI：10.7554/eLife.62048

該報(bào)告的通訊作者之一、加州大學(xué)舊金山分校生物化學(xué)與生物物理系教授Peter Walter說：“衰老的大腦似乎并沒有永久喪失基本的認(rèn)知能力，原有的認(rèn)知資源仍然存在，但卻被細(xì)胞壓力的惡性循環(huán)所阻礙。ISRIB為我們展示了一種打破這種桎梏、恢復(fù)認(rèn)知能力的方法。”

ISRIB全稱是綜合應(yīng)激反應(yīng)（ISR）抑制劑（inhibitor）。此前，蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)喪失已被證明與包括認(rèn)知障礙在內(nèi)的多種年齡相關(guān)的疾病有關(guān)，而ISR則是蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)失調(diào)時(shí)誘發(fā)的信號(hào)中心調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，關(guān)鍵調(diào)控步驟在于真核細(xì)胞翻譯起始因子eIF2的磷酸化。

該藥物的發(fā)現(xiàn)始于Walter教授2013的一項(xiàng)研究，當(dāng)時(shí)這位在細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)領(lǐng)域扎根數(shù)十年的“大牛”正在嘗試從10萬多種化合物中找到能夠有效應(yīng)對(duì)由創(chuàng)傷性腦損傷造成的認(rèn)知能力下降的“解決方案”。由于效力比其他分子強(qiáng)1000倍，ISRIB從中脫穎而出并被用于后續(xù)的研究。2018年，研究人員在《Science》發(fā)布了一篇文章，揭示了ISRIB的作用機(jī)制，為該藥物的進(jìn)一步研究奠定了基礎(chǔ)。

DOI: 10.1126/science.aaq0939

新研究是基于先前的一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)，當(dāng)時(shí)研究人員發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期的ISR活化與創(chuàng)傷性腦損傷患者持續(xù)的認(rèn)知和行為缺陷有關(guān)，使用ISRIB治療幾乎能夠在一夕之間恢復(fù)小鼠正常的大腦功能。由于創(chuàng)傷性腦損傷往往被比作早衰，因此研究人員猜測(cè)，由衰老導(dǎo)致的認(rèn)知衰退是否也與ISR有關(guān)，ISRIB治療是否能夠也改善甚至逆轉(zhuǎn)由年齡引起認(rèn)知衰退癥狀。

現(xiàn)有的研究表明，ISR能夠通過HRI、PKR、PERK以及GCN2這四種激酶感知細(xì)胞遭遇的不同應(yīng)激狀態(tài)，不過僅后三種激酶在哺乳動(dòng)物的大腦中表達(dá)。為了找出與年齡相關(guān)的ISR激活的上游修飾因子，研究人員探索了年齡和ISRIB給藥對(duì)這三種激酶的影響，發(fā)現(xiàn)GCN2變化顯著，并且在ISRIB給藥后這一激酶恢復(fù)到與年輕小鼠大腦相當(dāng)?shù)乃剑簿褪钦f短暫的ISRIB給藥能夠影響大腦中ISR激活。

ISRIB給藥能夠影響大腦中ISR激活

在進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)中，研究人員通過訓(xùn)練老年小鼠進(jìn)行一種高難度的活動(dòng)以評(píng)估ISR激活的減少是否會(huì)影響與年齡有關(guān)的認(rèn)知缺陷，發(fā)現(xiàn)ISR的藥物抑制明顯提高了老年小鼠的學(xué)習(xí)能力，也就是說抑制ISR可以逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能的廣泛衰退。

為了了解ISRIB可能如何改善腦功能，研究人員在ISRIB治療后1天后，分析了小鼠大腦中對(duì)學(xué)習(xí)和記憶起關(guān)鍵作用的區(qū)域海馬體的細(xì)胞活性和解剖結(jié)構(gòu)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元衰老的共同特征幾乎在一夜之間消失了，樹突棘的丟失減少，神經(jīng)元的電活動(dòng)變得更加明快，對(duì)刺激的反應(yīng)更加敏感，同時(shí)也表現(xiàn)出與周圍細(xì)胞更強(qiáng)的連通性以及彼此之間形成了通常只在年輕小鼠腦中出現(xiàn)的穩(wěn)定連接的能力。

除了與年齡有關(guān)的認(rèn)知能力下降和創(chuàng)傷性腦損傷之外，根據(jù)Walter及其同事整理的一份綜述，ISRIB或許也是額顳癡呆、阿爾茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）、多發(fā)性硬化癥、帕金森氏病、唐氏綜合癥等疾病的有效治療手段。

ISRIB分子的低溫電子顯微鏡渲染

當(dāng)然，藥物的毒副作用問題往往也是人們關(guān)切的話題。ISR是一種重要的細(xì)胞安全機(jī)制，有觀點(diǎn)認(rèn)為干擾ISR可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。

不過，從目前的研究來看，干擾ISR似乎沒有產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)。研究人員認(rèn)為，這或許是因?yàn)閮H需要非常少量的ISRIB就能夠達(dá)到調(diào)節(jié)ISR的效果，同時(shí)在細(xì)胞調(diào)動(dòng)ISR以抵御諸如侵襲性傳染病的疾病時(shí)，即使是最強(qiáng)效的ISRIB幾乎也不會(huì)起作用。因此，研究人員似乎已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一種理想的ISR操縱方式。

目前，ISRIB已經(jīng)獲得了美國(guó)一家研究衰老生物學(xué)的公司Calico的許可，其他制藥公司也已經(jīng)開始采用ISR治療疾病。

參考資料：

[1] https://elifesciences.org/articles/62048

[2] https://www.ucsf.edu/news