然而，隨著新型降糖藥在心腎保護方面表現(xiàn)出顯著獲益，以及歐美最新指南對新型降糖藥的力推，新的爭議浮現(xiàn)：考慮到心腎獲益，二甲雙胍是否仍然是最佳一線藥物選擇？

在最新一期《柳葉刀》中，來自英國萊斯特大學（University of Leicester）的團隊對這一問題進行了探討。

截圖來源：The Lancet

歐美指南推薦

基于過去5年發(fā)表的幾項心血管結(jié)局試驗結(jié)果，2019年，歐洲心臟病學會（ESC）指南建議，心血管風險高或非常高的2型糖尿病患者，應(yīng)接受SGLT-2抑制劑或GLP-1受體激動劑，無論患者是否接受過既往治療或者已經(jīng)在服用二甲雙胍。

與美國糖尿病協(xié)會（ADA）和歐洲糖尿病研究協(xié)會（EASD）的2018年共識報告一致，ESC指南強調(diào)在治療決策中應(yīng)優(yōu)先考慮心血管獲益，而SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑的證據(jù)比二甲雙胍更有力。

2019年更新的ADA/EASD共識報告也進一步建議，SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑可降低高危人群的心血管并發(fā)癥風險和慢性腎病風險，而無需考慮患者目前的血糖水平和控制目標。不同于此前建議——只有當患者在一線二甲雙胍和生活方式干預下，HbA1c仍然未達標時，才推薦使用其他藥物，2019年這一推薦擴大了新型降糖藥使用范圍，也推進了治療模式改變。

謹慎解讀二甲雙胍與新型降糖藥的試驗結(jié)果

然而，支持這些指南建議的大型心血管結(jié)局試驗中，大多受試者在研究基線時至少服用過一種降糖藥。對于未經(jīng)治療的患者，SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑的心血管益處仍然不確定，也很難與二甲雙胍一線治療的心血管獲益證據(jù)進行比較。

但也有部分研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，在服用二甲雙胍的患者中，SGLT2抑制劑的療效有所降低，但不同藥物和不同結(jié)局指標的發(fā)現(xiàn)并不一致。

例如，在EMPA-REG OUTCOME試驗中，無論患者在基線時是否服用二甲雙胍，恩格列凈（empagliflozin）降低心衰住院風險的幅度一致；但在未服用二甲雙胍的患者中，恩格列凈的腎臟保護作用更明顯。在CANVAS試驗中，卡格列凈（canagliflozin）對未服用二甲雙胍者的心衰預防效果更好，但無論是否服用二甲雙胍，腎臟保護作用相似。

對于這些結(jié)果，作者團隊建議謹慎解讀。這些試驗主要是為了驗證SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑對心血管和腎臟的保護作用，而關(guān)于二甲雙胍?guī)淼牟町?，通常缺乏統(tǒng)計效力。比如缺乏二甲雙胍參與相互作用的證據(jù)；基線未服用二甲雙胍，未必等于沒有接受過治療；可能還有糖尿病病程、合并癥病史等二甲雙胍以外的因素起到影響。因此，上述發(fā)現(xiàn)“應(yīng)視為探索性分析，最多只能產(chǎn)生假設(shè)”。

而如果想厘清二甲雙胍是否是降低SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑療效的原因，那么在試驗設(shè)計上需要更嚴格，比如采用析因設(shè)計。而迄今發(fā)表的針對2型糖尿病的大型心血管/腎臟研究結(jié)果都缺乏這樣的統(tǒng)計分析。針對性的事后分析也許能帶來有價值的信息。

2型糖尿病最佳一線治療，仍需更多證據(jù)

作者團隊指出，新型降糖藥在降低2型糖尿病患者的心血管和腎病風險方面，已經(jīng)積累了重要證據(jù)，但要證明2型糖尿病最佳一線治療，現(xiàn)有的大型研究證據(jù)還遠遠不夠。

理想情況下，將二甲雙胍與SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動劑作為一線藥物進行比較的隨機對照試驗將有助于回答這個問題。同時，藥物成本和長期安全性也是臨床決策的重要部分，而我們知道，二甲雙胍在這兩點上，顯然不乏優(yōu)勢。當然，在已有心血管疾病的患者中，SGLT2抑制劑和GLP-1受體激動劑的應(yīng)用是沒有爭議的。

參考資料

[1] Francesco Zaccardi, et al., (2020). First-line treatment for type 2 diabetes: is it too early to abandon metformin?. The Lancet, DOI: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32523-X

[2] 中國2型糖尿病防治指南（2017年版）