昨天丹麥生物技術(shù)公司宣布將終止其靶向Axl受體激酶ADC藥物enapotamab vedotin的臨床開發(fā)。雖然這個(gè)藥物在一期臨床顯示一定療效，但毒性也不小。而且療效與劑量和生物標(biāo)記關(guān)系不夠清楚，因此沒(méi)有達(dá)到繼續(xù)開發(fā)的概念驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)。Genmab雖然有很多產(chǎn)品與大公司合作開發(fā)但這個(gè)產(chǎn)品是Genmab獨(dú)家擁有的，雖然其鏈接技術(shù)授權(quán)是從Seagen 收購(gòu)的。

藥源解析

Axl是個(gè)受體激酶，以前功能不清楚、曾一度被命名為UFO，但最近發(fā)現(xiàn)這個(gè)受體與腫瘤的很多性質(zhì)有關(guān)、如血管生成和耐藥。但這個(gè)家族激酶更引人注目的是其天然免疫檢查點(diǎn)功能，類似激酶Tyro3和MERTK也是免疫療法的熱門靶點(diǎn)。Axl表達(dá)很廣泛，雖然這令抗癌譜較大但毒性也是一個(gè)伴隨難題。在肺癌Axl主要在Kras變異亞型過(guò)度表達(dá)，但EGFR變異患者耐藥后也過(guò)度表達(dá)Axl。所以據(jù)估計(jì)多數(shù)肺癌患者可能受益，當(dāng)然受益的前提是有足夠治療窗口。去年公布的一期臨床雖然應(yīng)答率有19%，但嚴(yán)重副反應(yīng)率為42%、其中15%患者因毒性死亡。

當(dāng)然ADC失敗不等于這個(gè)靶點(diǎn)失敗了，相對(duì)溫和的抗體可能有足夠窗口因?yàn)锳DC與抗體的工作機(jī)制有較大區(qū)別，現(xiàn)在Aravive也有一個(gè)融合蛋白藥物在臨床中。另外這類受體激酶胞外、胞內(nèi)調(diào)控效果可能完全不同，如EGFR抗體和EGFR抑制劑的適應(yīng)癥并無(wú)太多交叉。如果從免疫激活角度看小分子Axl抑制劑可能不需與腫瘤有直接接觸，所以小分子Axl抑制劑的臨床表現(xiàn)可能與這個(gè)ADC風(fēng)馬牛不相及?，F(xiàn)在最領(lǐng)先的小分子Axl抑制劑是Bergenbio的Bemcentinib，也號(hào)稱選擇性最高。激酶抑制劑的選擇性一直是個(gè)比活性還重要的優(yōu)化指標(biāo)，而對(duì)于免疫療法選擇性尤其重要。激酶抑制劑多數(shù)直接干擾細(xì)胞增長(zhǎng)和分裂，現(xiàn)在的已知分子骨架多來(lái)自這些傳統(tǒng)的靶向藥物。所以任何脫靶活性都很可能抑制細(xì)胞增長(zhǎng)、但免疫療法通常最后要依靠殺傷性T細(xì)胞的擴(kuò)增?？上攵绻x擇性不好的后果，極端情況就是與化療類似的免疫抑制。

Enapotamab vedotin (曾用名HuMax-AXL-ADC 、AXL-107-MMAE) 抗體部分是人源AXL特異IgG1 、細(xì)胞毒為MMAE、鏈接是可被蛋白酶水解的多肽。除了這個(gè)靶向Axl的ADC藥物還有Bioatla的BA3011 和ADC的 ADCT-601，目前開發(fā)也都似乎遇到一些問(wèn)題、都比較低調(diào)。這些ADC產(chǎn)品雖然靶點(diǎn)一樣但細(xì)胞毒、鏈接部分各不相同，所以傍觀者殺傷可能不同、療效個(gè)安全性也可能不同。Axl作為表達(dá)相對(duì)廣泛的靶點(diǎn)上來(lái)就用ADC有點(diǎn)冒進(jìn)，因?yàn)锳DC的毒性很大、工作機(jī)理簡(jiǎn)單粗暴，只有靶向高度腫瘤特異受體才有優(yōu)勢(shì)。今年雖然ADC領(lǐng)域頻傳捷報(bào)，但這個(gè)技術(shù)還是要求比較高的。連羅氏都說(shuō)他們沒(méi)有掌握這個(gè)復(fù)雜技術(shù)。雖然ADC技術(shù)不一定適用多數(shù)受體，但如果抗原表達(dá)高度特異、ADC藥物如Enhertu則如同球場(chǎng)上的馬拉多納，可以是最犀利的腫瘤殺傷武器、當(dāng)之無(wú)愧的10號(hào)選手。