一些制藥公司希望美國 FDA 推遲其亞硝胺風險評估的截止日期（2021年3月1日），要求給予更多時間來評估新產品和已獲批產品。

原因多種多樣。例如，Perrigo 公司表示，內部檢測場地受到新冠（COVID-19）大流行導致的居家令的影響，限制了場地進行檢測和風險評估的能力。此外，由于缺乏用于檢測和定量亞硝胺雜質限度的必要設備，在進行這些評估時可能會遇到“嚴重的合規(guī)性挑戰(zhàn)。”

這些意見是對 FDA 《人用藥中亞硝胺雜質的控制》立即生效指南的反饋。指南建議制藥商在 2021 年 3 月 1 日之前評估與所有化學合成 API 以及所有包含這些 API 或其它亞硝胺來源的已獲批和已上市藥品相關的亞硝胺雜質風險。

延長風險評估期限

Perrigo 公司和輝瑞公司最近都已經(jīng)向 FDA 提交了有關該指南的反饋意見。輝瑞敦促 FDA 與歐盟協(xié)調最后期限。歐盟監(jiān)管機構 EMA 在今年 8 月份宣布，由于 COVID-19 大流行，將進行亞硝胺相關化學藥品風險評估的截止日期從原先的 2020 年 10 月 1 日延長至 2021 年 3 月 31 日。輝瑞表示，“協(xié)調不同監(jiān)管管轄區(qū)的日期非常重要，因此，我們提請 FDA 接受目前歐盟延長的風險評估時限。”

Perrigo 表示，目前的截止日期“無法企及”。Perrigo 指出，必須進行大量風險評估，不可能在這一截止日期之前完成。這些評估涵蓋“在美國批準或銷售產品的數(shù)千個庫存單位（SKU），其中包含數(shù)百種獨特的物料，所有這些物料都需要有亞硝胺風險信息和評估。”大流行帶來的挑戰(zhàn)以及無法加快檢測速度使得這項工作更加復雜。Perrigo 指出，由于實施方面的挑戰(zhàn)，EMA、加拿大衛(wèi)生部和以色列衛(wèi)生部等其他監(jiān)管機構已經(jīng)延長了風險評估的期限。Perrigo 敦促 FDA 將風險評估截止日期延長至 2021 年 9 月。

澄清評估范圍

兩家制藥商還希望 FDA 澄清檢測范圍是否僅包括七種亞硝胺。在指南中，F(xiàn)DA 確定了理論上可能存在于藥品中的 7 種亞硝胺雜質：NDMA、NDEA、NMBA、NIPEA、NDIPA、NDBA 和 NMPA。指南進一步指出，在 API 或藥品中已經(jīng)檢測出的有五種：NDMA、NDEA、NMBA、NIPEA 以及 NMPA。

輝瑞表示，指南“提供了七種亞硝胺的清單，可以解釋為僅這七種亞硝胺屬于評估范圍。請澄清是否僅列出的七種亞硝胺屬于評估范圍。”

Perrigo 則希望 FDA 更清晰地澄清需要研究哪些雜質。Perrigo“擔心這七種亞硝胺清單可能會被 FDA 審評員誤認為審查清單，或者限制了對其它亞硝胺風險的評估。FDA 應明確指出，識別出的有風險的具體亞硝胺是基于特定的風險因素，并且七種亞硝胺的清單并不是全部，并且不排除其它亞硝胺。”

實驗室設備不足

另外，在最近普享藥協(xié)會（AAM）主辦的 GRx-Biosims 網(wǎng)絡會議上，Apotex 公司研發(fā)副總裁 Martin Ehlert 也承認在當前截止日期之前完成風險評估頗具挑戰(zhàn)。Ehlert 表示，許多 AAM 成員擁有“數(shù)百種已獲批產品，很難在 3 月 1 日之前獲得該信息。”他表示，挑戰(zhàn)之一是從輔料供應商那里獲取風險評估信息。盡管 API 供應商傳統(tǒng)上會提供有關亞硝胺風險的信息，但輔料生產商卻無法做到這一點。因此制藥商在計算非活性成分的亞硝胺風險時不得不經(jīng)常使用“良好的默認假設值”。

Ehlert 表示，另一挑戰(zhàn)是尋找必要的分析設備來檢測亞硝胺雜質。例如，F(xiàn)DA 指南規(guī)定 NDEA 每天的亞硝胺水平不得超過 26.5 ng/天。他表示，“要在此規(guī)格限度下準確檢測雜質，需要進行色譜分離，并結合合理使用的高分辨率高靈敏度質譜檢測儀，例如 orbitrap 質譜儀。對于許多行業(yè)成員來說，這些都是實驗室中不常見的，并且即使有，數(shù)量也非常有限。”

Ehlert 進一步指出，亞硝胺是“普遍存在”的化合物 , 在環(huán)境中普遍存在，尤其是在原材料中普遍存在，但是大多數(shù)時間不會構成安全隱患。他指出 , 所有藥物原料中有 25% 具有可形成亞硝胺的仲胺或叔胺，而在大多數(shù)情況下 , 這些化合物在藥物中的含量非常低。“你看得越多，就會發(fā)現(xiàn)更多亞硝胺的存在。”

作者：識林-椒