靶向類漿樹(shù)突細(xì)胞（pDC）成為治療SLE的潛力方向

近日，Viela Bio公司在美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)上公布了VIB7734（ILT-7 mAb）在皮膚型紅斑狼瘡（CLE）的Ib期療效數(shù)據(jù)。本項(xiàng)研究（VIB7734.P1b.S1）共招募31例患者分為4組，患者在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上分別接受5/50/150mg,SC,Q4W，研究結(jié)果顯示，150mg組在降低IFN/pDC數(shù)/CLASI-A改善方面具有顯著優(yōu)勢(shì)，無(wú)不良事件增加（73% vs. 67%）。

表1.VIB774臨床研究概況

同樣靶向pDC的公司還有渤健，其在研的BIIB059為靶向血液樹(shù)突狀細(xì)胞抗原2(BDCA2)的全人源化IgG1單抗。在PhaseII-LILAC試驗(yàn)中，招募具有皮膚表現(xiàn)的活動(dòng)性SLE，患者接受BIIB059（450mg,SC,Q4W）治療，24周時(shí)疾病活躍關(guān)節(jié)總數(shù)的絕對(duì)改變量較安慰劑組降低3.4，達(dá)到主要終點(diǎn)，如下圖。

SLE與pDC的相關(guān)性

SLE是一種累及機(jī)體多個(gè)系統(tǒng)的自身免疫疾病，具體病因?qū)W不清楚，遺傳，免疫，內(nèi)分泌及環(huán)境等多種因素參與疾病進(jìn)程（皮膚型紅斑狼瘡相對(duì)局限，臟器損傷相對(duì)輕微）。美國(guó)患病率72.1-74.4/10萬(wàn)，中國(guó)患病率居世界第二（70/10萬(wàn)），約有患者100萬(wàn)，女性發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是男性的10倍。由于SLE對(duì)器官造成的損傷往往是不可逆的，疾病的早期診治十分重要，但我國(guó)由于風(fēng)濕免疫?？葡鄬?duì)缺乏，患者臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，早期患者常因癥狀就診而散落于不同科室，早期診斷困難。另一方面，SLE治療藥物有限，常規(guī)用藥為糖皮質(zhì)激素，治療不規(guī)范或患者依從性不好常導(dǎo)致疾病反復(fù)，系統(tǒng)損傷呈進(jìn)行性加重。

50-75%的成人及高達(dá)90%的兒童SLE患者I-IFN調(diào)節(jié)基因呈上調(diào)，SLE患者循環(huán)系統(tǒng)pDC數(shù)量是降低的，炎性組織如皮膚/腎臟中pDC常被激活。ILT-7是pDC的表面Marker，而pDC則是產(chǎn)生IFNα最主要的細(xì)胞。pDC/IFN導(dǎo)致SLE發(fā)病的潛在機(jī)制如下：包含自體核酸的免疫復(fù)合物、中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs）等刺激pDC產(chǎn)生I-IFN，IFN一方面作用于多種免疫細(xì)胞，如T、B、Th17等，促進(jìn)自身抗體的產(chǎn)生；另一方面，IFN與受體結(jié)合通過(guò)激活下游信號(hào)通路參與炎性反應(yīng)。

圖1. pDC/IFN導(dǎo)致SLE發(fā)生的潛在機(jī)制

已上市的SLE藥物

除傳統(tǒng)羥氯喹、糖皮質(zhì)激素等，在過(guò)去60年中，貝利尤單抗 (BLys, GSK）是首個(gè)SLE領(lǐng)域獲批的生物制劑（2011，F(xiàn)DA），2017年皮下制劑上市，中國(guó)于2019年批準(zhǔn)與常規(guī)治療聯(lián)用，治療常規(guī)治療下仍高疾病活動(dòng)性且自身抗體陽(yáng)性的成人患者，公布價(jià)格為1976元/120mg（推薦劑量10mg/kg，60kg成人單次注射價(jià)格為9880元）。聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療后，將達(dá)到SRI-4復(fù)合評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的比例提高9-14%（表2）。

表2.52周治療后患者臨床響應(yīng)情況

*備注：以上數(shù)據(jù)來(lái)自FDA-Lable，其中試驗(yàn)組均為Benlysta 10mg/kg+標(biāo)準(zhǔn)治療

繼貝利尤單抗后，另一款值得關(guān)注的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥將于近期獲批，來(lái)自于榮昌生物的RC18 (TACI-Fc，同時(shí)靶向BLyS/APRIL)，臨床數(shù)據(jù)顯示，RC18聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療顯著提高SRI-4響應(yīng)率，79.2% vs 32.0% (vs. placebo)。

盤點(diǎn)其他在研生物制劑

目前，除上述已經(jīng)提到的靶點(diǎn)，還有如下一些靶點(diǎn)在研（包括但不限于）。

表3.臨床階段SLE在研靶點(diǎn)

盡管目前一些藥物獲得了陽(yáng)性數(shù)據(jù)，但很多同類靶點(diǎn)未能在臨床試驗(yàn)中達(dá)到主要終點(diǎn)，包括熱門靶點(diǎn)BAFF，IFNR等。除藥物本身的原因，患者極大的異質(zhì)性、研究者經(jīng)驗(yàn)的缺乏、伴隨藥物對(duì)試驗(yàn)藥物的療效影響等都可能成為潛在的失敗原因。此外，不同試驗(yàn)中所用的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同，不同復(fù)合指標(biāo)也可能導(dǎo)致不同的試驗(yàn)結(jié)果。

近年來(lái)，對(duì)SLE發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)及新療法的不斷出現(xiàn)，階段性的成果使該領(lǐng)域顯現(xiàn)出希望的微光，但臨床研發(fā)的難度依然不小，改善患者生存仍是當(dāng)前面臨的巨大挑戰(zhàn)。