不過(guò)，如果跳出本土市場(chǎng)，著眼全球視野，當(dāng)下PD-1研發(fā)又是怎樣一番圖景？日前，一篇名為“Combinations take centre stage in PD-1/PD-L1 inhibitor clinical trials”的報(bào)告發(fā)布在了Nature Reviews Drug Discovery雜志上，該報(bào)告由美國(guó)癌癥研究所聯(lián)合IQVIA的幾位研究者主導(dǎo)，總結(jié)了目前全球PD-1/PD-L1臨床試驗(yàn)現(xiàn)狀以及在患者招募中面臨的挑戰(zhàn)。

我們現(xiàn)將該報(bào)告主要內(nèi)容整理如下。

2020年P(guān)D-1 / PD-L1臨床試驗(yàn)增長(zhǎng)兩倍

根據(jù)最新數(shù)據(jù)，截至2020年9月全球有4,400個(gè)PD-1 / PD-L1單抗臨床試驗(yàn)在研，其中3,674個(gè)處于活躍狀態(tài)（圖1.1）。對(duì)比三年前（2017年9月），PD-1 / PD-L1單抗的臨床試驗(yàn)總數(shù)增加了3倍；進(jìn)一步來(lái)看，該數(shù)據(jù)在過(guò)去一年（2019年至2020年）的增長(zhǎng)（1,358個(gè)試驗(yàn)）幾乎與2017年至2019年2年的增長(zhǎng)（1,539個(gè)試驗(yàn)，圖1.2）相當(dāng)。

圖1.1：2017年和2020年P(guān)D-1 / PD-L1 抗體臨床試驗(yàn)情況；Other PDx包括FDA未批準(zhǔn)的任何PD-1 / PD-L1抗體

圖1.2：2017到2020年P(guān)D-1 /PD- L1 單抗臨床試驗(yàn)的增長(zhǎng)趨勢(shì)

有趣的是，處于臨床開(kāi)發(fā)階段但尚未獲得FDA批準(zhǔn)的PD-1 / PD-L1臨床試驗(yàn)數(shù)量（圖1.2，other PDx）顯示出更大的增長(zhǎng)幅度，尤其是與其他療法聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)。這有力地表明，PD-1 / PD-L1抗體與其他療法的聯(lián)合治療在臨床開(kāi)發(fā)流程中顯示出的極大前景。

該報(bào)告進(jìn)一步分析指出，在3,674項(xiàng)活躍的臨床試驗(yàn)中有2,949項(xiàng)（80％）聚焦于PD-1 / PD-L1單抗與IO療法、靶向療法、化療、放療等療法的聯(lián)合治療方案。綜合來(lái)看，PD-1 / PD-L1單抗聯(lián)合治療臨床試驗(yàn)數(shù)量的增長(zhǎng)已經(jīng)超過(guò)了其作為單一療法的臨床試驗(yàn)數(shù)量的增長(zhǎng)。

單藥治療臨床試驗(yàn)數(shù)量正在下降

為更好地了解PD-1 / PD-L1單抗試驗(yàn)進(jìn)展，該報(bào)告追蹤了啟動(dòng)日期為2014年及以后的臨床試驗(yàn)的狀態(tài)變化（圖2.1），發(fā)現(xiàn)較早開(kāi)始的試驗(yàn)已經(jīng)進(jìn)入到“active, not recruiting”階段，而在2017年或那以后才開(kāi)始的大多數(shù)試驗(yàn)都還處于“尚未招募”或“招募”階段。而值得注意的是，自2017年以來(lái)，處于這兩個(gè)階段的試驗(yàn)數(shù)量大于已完成的試驗(yàn)數(shù)量。

圖2.1：2014年到2020年前三個(gè)季度PD-1 / PD-L1單藥治療和聯(lián)合治療試驗(yàn)進(jìn)展情況

也正是在2017年，PD-1 / PD-L1單藥治療的新增臨床試驗(yàn)已達(dá)到高峰值197項(xiàng)，而聯(lián)合療法試驗(yàn)每年仍在增加，占所有靶向PD-1 / PD-L1的試驗(yàn)的近90％（圖2.2）。

圖2.2：?jiǎn)我化煼ê吐?lián)合療法臨床試驗(yàn)的比較

進(jìn)一步來(lái)看，在過(guò)去的7年前中，每項(xiàng)單藥治療臨床試驗(yàn)平均計(jì)劃患者入組人數(shù)從2014年的854人下降到了2020年的131人，降幅高達(dá)500%。相比之下，聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)從2014年的187人下降到2020年的111人，平均計(jì)劃患者入組率僅下降了40％。平均計(jì)劃患者入組率的總體下降的另一面，可能是基于生物標(biāo)志物患者選擇的增加，這可能會(huì)減慢招募速度和縮小試驗(yàn)規(guī)模。

全球患者招募趨勢(shì)：中國(guó)患者招募率仍居首位

2019年，該報(bào)告作者從美國(guó)、中國(guó)、歐洲以及亞太地區(qū)主要市場(chǎng)的臨床試驗(yàn)站點(diǎn)計(jì)算了患者招募率（RR），發(fā)現(xiàn)中國(guó)在PD-1 / PD-L1單藥治療和聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)中RR居首。

今年，該報(bào)告更新并重新分析了當(dāng)前全球PD-1 / PD-L1臨床試驗(yàn)的RR。報(bào)告指出，在過(guò)去的一年中，PD-1 / PD-L1單藥治療臨床試驗(yàn)的RR在全球范圍內(nèi)有所下降，其中中國(guó)以41%的下降幅度居首，不過(guò)中國(guó)PD-1 / PD-L1聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)RR則增長(zhǎng)了18%，而在所有其他地區(qū)，RR則大幅下降或保持不變。這些RR趨勢(shì)與單藥治療試驗(yàn)轉(zhuǎn)向聯(lián)合療法試驗(yàn)趨勢(shì)一致。

圖3：2019年與2020年不同國(guó)家或地區(qū)的患者招募率中位數(shù)對(duì)比

總體而言，中國(guó)在單藥治療和聯(lián)合試驗(yàn)中仍然保持最高的RR，全球大多數(shù)試驗(yàn)中RR的下降則可能是由于COVID-19大流行所致。

聯(lián)合治療新方案：化療、VEGF / VEGFR 、CTLA4

針對(duì)PD-1 / PD-L1臨床試驗(yàn)趨向聯(lián)合治療的這一趨勢(shì)，該報(bào)告進(jìn)一步分析聯(lián)合治療中的藥物靶點(diǎn)。結(jié)果表明，目前有253個(gè)藥物靶點(diǎn)組合（不包括PD-1 / PD-L1）正在臨床試驗(yàn)中，其中129個(gè)新的靶點(diǎn)組合是在過(guò)去的3年中所增加。

從下圖則可以看出，在過(guò)去十年中，PD-1 / PD-L1聯(lián)合療法臨床試驗(yàn)趨勢(shì)表明，與化療以及VEGF / VEGFR和CTLA4靶點(diǎn)的聯(lián)合是主要的聯(lián)合治療策略，其中化療和VEGF / VEGFR的研究數(shù)量呈持續(xù)上升趨勢(shì)。

圖4.1:2011到2020年P(guān)D-1 / PD-L1聯(lián)合治療的主要靶點(diǎn)情況

確實(shí)，從2020年前三季度啟動(dòng)的臨床試驗(yàn)更深入的分析來(lái)看，PD-1 / PD-L1單抗與VEGF / VEGFR靶向療法的組合是最主要的聯(lián)合治療方式（154項(xiàng)新試驗(yàn)），超過(guò)了化療（145項(xiàng)新試驗(yàn)） ）和抗CTLA4（64個(gè)新試驗(yàn)）（補(bǔ)充圖4.2）。而接下來(lái)，PD-1 / PD-L1單抗與已批準(zhǔn)的療法（例如PARP抑制劑）以及不斷增長(zhǎng)的IO靶點(diǎn)和藥物（例如TIGIT，TGFβ/ TGFR，TLR）、溶瘤病毒、癌癥疫苗等組合治療將有可能出現(xiàn)。

圖4.2：2020年啟動(dòng)的724個(gè)新聯(lián)合治療試驗(yàn)

結(jié)論

對(duì)過(guò)去3年中PD-1 / PD-L1臨床試驗(yàn)的分析表明，從單藥治療轉(zhuǎn)向聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)快速增長(zhǎng)，且這一趨勢(shì)受到廣泛關(guān)注。目前，聯(lián)合治療試驗(yàn)不僅占據(jù)了很大一部分，且藥物組合也正在從使用化學(xué)療法和抗CTLA4組合轉(zhuǎn)向其他靶向方法（例如血管生成靶向藥物和新型IO–IO組合），以繞過(guò)耐藥機(jī)制，從而發(fā)揮PD-1 / PD-L1更大的功效。

不過(guò)在PD-1 / PD-L1臨床試驗(yàn)增長(zhǎng)的另一面，全球患者的招募率卻在下降，新試驗(yàn)的招募更是進(jìn)入停滯狀態(tài)，這背后，COVID-19大流行或是導(dǎo)致患者入組率下降和試驗(yàn)停滯的原因之一。不過(guò)無(wú)論何時(shí)，對(duì)PD-1 / PD-L1臨床試驗(yàn)全球格局的持續(xù)評(píng)估，對(duì)于未來(lái)該領(lǐng)域新的趨勢(shì)的確定始終至關(guān)重要。