非常不幸，美國(guó)仿制藥廠KVK-Tech就在分別在今年2月和10月收到FDA對(duì)其生產(chǎn)控制問題發(fā)出的警告信。

今年2月份發(fā)出的警告信針對(duì)的是該企業(yè)在Terry Drive的工廠，在2019年4月9日至16日的檢查中，F(xiàn)DA檢查員發(fā)現(xiàn)3項(xiàng)違規(guī)。

1、違反21 CFR 211.165 (e)：未能建立和記錄其試驗(yàn)方法的準(zhǔn)確性、敏感性、特異性和再現(xiàn)性。FDA檢查員發(fā)現(xiàn)該工廠在對(duì)其鹽酸芬特明膠囊（一種減肥藥）進(jìn)行雜質(zhì)測(cè)試時(shí)，未正確整合共洗脫峰，未檢測(cè)出超標(biāo)結(jié)果（OOS）。這個(gè)問題其實(shí)在2016年就發(fā)現(xiàn)過，當(dāng)時(shí)該工廠的一份偏差報(bào)告中記錄“分析人員用XX方法積分，報(bào)告的雜質(zhì)水平可能無法反映藥物中的真實(shí)濃度”。在2016年5月24日進(jìn)行培訓(xùn)，教育分析人員在藥物雜質(zhì)分析過程中正確地整合和測(cè)量共洗脫峰。然而在2016年12月，藥廠分析人員進(jìn)行XX積分以計(jì)算鹽酸芬特明膠囊某批次穩(wěn)定性雜質(zhì)試驗(yàn)的峰面積，如果進(jìn)行了正確整合，則該批次的測(cè)試結(jié)果將超過雜質(zhì)規(guī)范限值。這批產(chǎn)品一直在市場(chǎng)上銷售，直到2017年6月20日XX穩(wěn)定性雜質(zhì)測(cè)試失敗。檢查中，觀察到多次未正確整合緊密共洗脫峰。

2、違反21 CFR 211.192：未徹底調(diào)查任何批次或其成分的無法解釋的差異或故障，無論該批次是否已分發(fā)。藥廠在灌裝過程中發(fā)現(xiàn)5 mg/5 mL哌醋甲酯口服液某批次有異物顆粒，但只是過濾掉外來顆粒，目視檢查后就放行了。未對(duì)微粒的來源和性質(zhì)及其對(duì)藥品質(zhì)量的影響進(jìn)行充分調(diào)查。FDA要求召回該批產(chǎn)品。

3、違反21 CFR 211.68 (b)：未對(duì)計(jì)算機(jī)或相關(guān)系統(tǒng)實(shí)施適當(dāng)?shù)目刂疲源_保只有授權(quán)人員才能更改主生產(chǎn)、控制記錄或其他記錄。FDA強(qiáng)烈建議該藥廠聘請(qǐng)一名合格的顧問協(xié)助進(jìn)行補(bǔ)救。a）全面調(diào)查數(shù)據(jù)記錄和報(bào)告中不準(zhǔn)確的程度；b）對(duì)觀察到的故障對(duì)藥物質(zhì)量的潛在影響的當(dāng)前風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估；c）管理策略，包括糾正和預(yù)防措施計(jì)劃的細(xì)節(jié)。

今年2月4日至3月13日，F(xiàn)DA檢查了這家企業(yè)在Campus Drive的工廠，發(fā)現(xiàn)3項(xiàng)違規(guī)，導(dǎo)致了10月份的警告信。

1、違反21 CFR 211.67 (b)：未建立并遵守適當(dāng)?shù)臅嬖O(shè)備清潔和維護(hù)程序。該工廠進(jìn)行多種固體口服劑型藥品的包裝操作，但沒有按照清潔驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)操作程序的要求，驗(yàn)證用于清潔非專用包裝設(shè)備（如藥片計(jì)數(shù)器）的流程，可能會(huì)導(dǎo)致交叉污染。

2、違反21 CFR 211.188：記錄每批藥品的生產(chǎn)和控制情況的批生產(chǎn)和控制記錄不完整。在包裝一批鹽酸羥基嗪片的過程中，盡管批記錄中記錄了一個(gè)（空氣壓力表的）合格值，但FDA檢查員觀察到空氣壓力表讀數(shù)超出了壓蓋機(jī)的可接受范圍。此外，在鹽酸異丙嗪片的批記錄中，員工未記錄包裝設(shè)備的實(shí)際氣壓讀數(shù)。

3、記錄真實(shí)性問題：來樣日志中記錄2019年9月24日晚上10:50收到鹽酸奧昔布寧片的清潔驗(yàn)證樣品。根據(jù)日志，該樣品的色譜分析在9月24日下午5:50左右完成，即在收到樣品前5小時(shí)完成。查閱大樓門禁卡讀卡器記錄顯示，當(dāng)天晚上10點(diǎn)50分左右，登記樣品的分析員不在大樓內(nèi)。分析員對(duì)這個(gè)問題給出了相互矛盾的解釋，最終承認(rèn)在日志中輸入了不正確的信息。

KVK-Tech目前應(yīng)FDA要求停產(chǎn)整頓。因?yàn)樵趦蓚€(gè)生產(chǎn)場(chǎng)地都出現(xiàn)了類似的CGMP違規(guī)行為，F(xiàn)DA認(rèn)為這說明公司管理層對(duì)藥品生產(chǎn)監(jiān)督和控制不充分，應(yīng)立即開展全面評(píng)估，以確保生產(chǎn)系統(tǒng)、工藝和產(chǎn)品符合FDA要求，并強(qiáng)烈建議該公司聘請(qǐng)一名符合21 CFR 211.34*要求的CGMP顧問，協(xié)助對(duì)該公司的CGMP合規(guī)性進(jìn)行全面審計(jì)，評(píng)估糾正措施和預(yù)防措施的完成情況和有效性。

* 就藥品的制造、加工、包裝或儲(chǔ)存提供咨詢服務(wù)的顧問應(yīng)具有足夠的教育、培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)。保存說明顧問姓名、地址和資格，以及他們提供的服務(wù)類型的記錄。

質(zhì)量合規(guī)專家觀點(diǎn)：

可以看出，F(xiàn)DA意識(shí)到目前市場(chǎng)對(duì)建立“成熟質(zhì)量體系”的生產(chǎn)企業(yè)缺少認(rèn)可和獎(jiǎng)勵(lì)，直白點(diǎn)說就是質(zhì)量管理的好不代表生產(chǎn)企業(yè)能因此掙到錢，這樣容易出現(xiàn)“劣幣驅(qū)逐良幣”的現(xiàn)象，所以監(jiān)管部門需要擔(dān)負(fù)起為消費(fèi)者把關(guān)的作用，通過使用和整合監(jiān)管工具，如藥品抽樣檢驗(yàn)、對(duì)生產(chǎn)設(shè)施進(jìn)行定期檢查、公開警告、召回等，確保為患者提供安全、有效和優(yōu)質(zhì)的藥物。

從這兩封發(fā)給美國(guó)仿制藥企業(yè)的警告信來看，F(xiàn)DA對(duì)本國(guó)企業(yè)的監(jiān)管也是一視同仁，非常細(xì)致和嚴(yán)格。生產(chǎn)企業(yè)必須從源頭抓起，建立好質(zhì)量管理體系，同時(shí)建立質(zhì)量合規(guī)保障機(jī)制，如從公司或董事會(huì)層面聘請(qǐng)獨(dú)立、專業(yè)的第三方，不斷提升自身質(zhì)量體系的水平和能力，將質(zhì)量合規(guī)風(fēng)險(xiǎn)降到最低。