口服固體制劑研發(fā)工藝技術(shù)要點
03固體制劑的穩(wěn)定性
固體制劑開發(fā)中，仿制藥的穩(wěn)定性是另一個研究的重點、難點?？v觀眾多參比制劑的穩(wěn)定性加速及長期試驗中都非常穩(wěn)定，而自研品穩(wěn)定性存在眾多問題。
在固體制劑中，影響產(chǎn)品穩(wěn)定性最主要的有以下幾種：
水解因素影響穩(wěn)定性，多存在產(chǎn)品API含酯鍵、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺、磷酸酯等基團的結(jié)構(gòu)；頭孢類及青霉素類產(chǎn)品水解因素是影響穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素。
氧化因素影響穩(wěn)定性，多存在產(chǎn)品API含酚羥基、硫醚、醛基等富電子基團的結(jié)構(gòu)。
光照因素影響穩(wěn)定性，光照因素多影響存在光學異構(gòu)體、順反異構(gòu)的API分子，光照因素有時也會促進氧化過程。
其它因素，有的分子結(jié)構(gòu)中存在氨基和羧基可以形成內(nèi)酰胺的結(jié)構(gòu)，在一定的促進條件（水分、堿性）下，雜質(zhì)增長迅速。
上述諸多因素影響穩(wěn)定性是有一定規(guī)律可循的。
①無論哪種機理影響穩(wěn)定性，首先API分子應(yīng)被活化，產(chǎn)品中游離水是很關(guān)鍵的因素；
②產(chǎn)品酸堿度也對產(chǎn)品的穩(wěn)定性起重要作用，API所處的微環(huán)境pH值高低會促進API降解反應(yīng)，影響制劑酸堿度的很多時候是產(chǎn)品的輔料質(zhì)量水平；
③不能忽略的為產(chǎn)品中可能引入的微量金屬元素（Zn2+、Cu2+、Ni2+和Co2+）也會促進API的降解。金屬元素的引入主要為輔料中引入，所以關(guān)鍵輔料的質(zhì)量批間一致性非常關(guān)鍵；制備工藝過程一些工藝細節(jié)不到位也會引入（如搖擺顆粒篩金屬篩網(wǎng)）;
④從API的角度分析，API的晶型純度、成鹽率、API在制劑產(chǎn)品中的分散狀態(tài)都可能會對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生重要影響。
04固體制劑的均勻性
將固體制劑的均勻性單獨列出，是因為固體制劑的均勻性對仿制藥產(chǎn)品的質(zhì)量影響非常關(guān)鍵，固體制劑的基本質(zhì)量屬性、溶出特性和穩(wěn)定性都和均勻性關(guān)系密切。
固體制劑的均勻性影響產(chǎn)品質(zhì)量不單指制劑中API的分散程度，輔料的分散程度及所制顆?；蚧旌戏勰┑牧６确植纪瑯訉Ξa(chǎn)品質(zhì)量有決定性的影響。在參比制劑剖析中，我們發(fā)現(xiàn)無論是基本質(zhì)量屬性、溶出特性還是穩(wěn)定性，參比制劑批間、批內(nèi)均一性多數(shù)情況下都很好。硬度范圍小、重量或裝量差異小、崩解時限差異小、含量均勻度數(shù)據(jù)RSD小 （尤其對于極小規(guī)格產(chǎn)品）、溶出曲線數(shù)據(jù)RSD小，穩(wěn)定性良好。
這些特性都指示給我們一個重要的信息，參比制劑批內(nèi)及批間均勻性良好。在仿制藥的開發(fā)過程中，API在輔料中的均勻分散是首先要保證的，尤其在混粉直壓、干法制粒中。API粒徑是影響均勻分散關(guān)鍵因素之一，API的黏附性是影響均勻分散的關(guān)鍵因素之二，在API處方占比較小且有一定黏附性情況下，可以通過強制過篩的方式來保證其均勻分散。關(guān)鍵輔料在處方中均勻分散也是非常關(guān)鍵的。例如粘合劑、崩解劑、潤滑劑的均勻分散程度都可能會影響產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，如溶出RSD值，崩解時限各單制劑差異，硬度的均勻性等。保證關(guān)鍵輔料的分散均勻，需要關(guān)注輔料的基本物理化學屬性，除了諸如含量、有關(guān)物質(zhì)外，粒度和堆密度是兩個要重點關(guān)注的物理屬性。本公司對常規(guī)輔料建立了自己的數(shù)據(jù)庫，確保各項目可以準確無誤的選擇最適合項目本身的物料。
在API和輔料性質(zhì)確定的基礎(chǔ)上，制備工藝因素對制劑的均勻度性也很關(guān)鍵。拿混粉直壓工藝來講，多數(shù)情況下需要強制混合，期間涉及物料投料順序、篩網(wǎng)目數(shù)選擇、物料損失等關(guān)鍵點；強制混合選擇的設(shè)備可以用快速整粒機、濕法制粒機或帶攪拌的混合罐。如果工藝為濕法制粒工藝，則攪拌及剪切速率的搭配、物料裝量、制粒時間都會影響均勻性，尤其影響顆粒粒度分布。顆粒粒度分布會影響產(chǎn)品的含量是否分層、可壓性、裝量差異等關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
綜上所述，制劑的均勻性是非常值得我們重視的一方面，也是研發(fā)中容易引起忽視的一個方面。
小結(jié)：研究仿制藥的溶出特性，應(yīng)與藥物的體內(nèi)藥代動力學聯(lián)系起來，要思考為什么參比制劑會有剖析得到的溶出特性，而非簡單的為了擬合溶出而擬合。具體內(nèi)容可參見新領(lǐng)先藥訊《體內(nèi)外相關(guān)性研究在口服固體制劑仿制藥過程中的應(yīng)用》。
結(jié)語
2015年8月18日國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》（國發(fā)〔2015〕44 號）將仿制藥由“仿已有國家標準的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”。仿制藥定義的變更是對仿制藥藥品質(zhì)量認識的不斷深入以及藥品監(jiān)管理念不斷發(fā)展的真切反映，體現(xiàn)了以人為本的科學發(fā)展觀理念。常規(guī)釋放口服固體制劑研發(fā)工藝技術(shù)要點的研究意義重大，它是固體仿制藥研發(fā)的基礎(chǔ)，是高品質(zhì)仿制藥研發(fā)基石，是工業(yè)藥劑學的實際應(yīng)用。本文拋磚引玉，希望藥劑學同仁們重視基礎(chǔ)性研究，將仿制藥事業(yè)發(fā)揚光大。
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關(guān)于我們：
固體制劑事業(yè)部做為公司核心板塊之一，致力并搭建藥物緩釋、控釋、靶向制劑及微囊、固體分散體、包合、速溶技術(shù)、難溶性藥物等多項制劑技術(shù)平臺，在多領(lǐng)域藥物研發(fā)積累了豐富經(jīng)驗。
固體制劑事業(yè)部目前在研項目50余個，每年能夠完成近20個項目的申報，開發(fā)品種涉及片劑、膠囊劑、顆粒劑等多個劑型，覆蓋心腦血管用藥、抗腫瘤、抗生素、老年性疾病用藥、消化系統(tǒng)等多個領(lǐng)域。
公司擁有雄厚的固體制劑藥品研發(fā)實力，豐富的資源：
· 專家顧問團隊，由業(yè)內(nèi)知名專家組成，對NMPA政策法規(guī)解讀深入，協(xié)助合理把控項目，技術(shù)支持到位；
· 體內(nèi)外橋接團隊，由資深國際化藥劑學科學家領(lǐng)導，以臨床目標指導制劑開發(fā)，降低BE風險；
· 制劑開發(fā)團隊，制劑開發(fā)經(jīng)驗豐富，配置數(shù)百平米的專業(yè)實驗室，國內(nèi)外先進制劑設(shè)備，可實現(xiàn)片劑、膠囊劑、顆粒劑等多劑型產(chǎn)品的制備及檢測；
· 產(chǎn)業(yè)化團隊，具有豐富的工廠生產(chǎn)經(jīng)驗及實驗室研究經(jīng)驗，為實現(xiàn)制劑由實驗室研究轉(zhuǎn)化為工廠規(guī)模化生產(chǎn)保駕護航；
· 中試車間，擁有GMP認證的制劑中試車間，為高質(zhì)量的新藥研究提供基礎(chǔ)保障。
我公司為客戶提供以產(chǎn)業(yè)化為核心的具有全球化技術(shù)水準的藥學技術(shù)服務(wù)，為讓中國新藥技術(shù)和生產(chǎn)工藝與世界同步而努力。
110102000668（1）號